传染性单核细胞增多症重叠甲型肝炎1例报告

吕 佳， 赵 钢， 孙学华， 高月求

上海中医药大学附属曙光医院 肝病科， 上海 201203

1 病例资料

患者男性，25岁，因“发热伴恶心呕吐1周，发现肝功能异常1 d。”于2019年6月15日收入本院治疗。2019年5月至6月患者因经常出差、工作繁忙，时觉疲惫，经休息睡眠后可缓解。2019年6月10日与同事多人一起进食火锅，当日晚上即出现发热，体温最高38.6 ℃，伴乏力，咽痛，全身酸痛，恶心呕吐，无腹痛腹泻、无咳嗽咯痰，无鼻塞流涕，无尿频尿急尿痛，患者自行服用“百服宁片”，症状未见明显好转，2019年6月11日因体温不退自行服用“布洛芬片”后热退，恶心呕吐症状好转，2019年6月12日患者体温仍反复，且后背皮肤出现斑片状暗红色皮疹，先后于 2019年6月13日、14日服用“布洛芬片”退热，体温反复。2019年6月15日患者仍持续发热，体温38.6 ℃，恶心呕吐症状加重，遂来本院急诊就诊，查血常规：RBC 5.51×1012/L、WBC 6.01×109/L、PLT 128×109/L、Hb 164 g/L、N% 56.44%、CRP 8.48 mg/L。肝肾功能：Alb 39.1 g/L、ALP 307 U/L、ALT 3022 U/L、AST 2810 U/L、GGT 303 U/L、TBil 73 μmol/L、DBil 33.3 μmol/L、UBil 22.6 μmol/L、Cr 76 μmol/L、UA 373.4 μmol/L、BUN 2.36 mmol/L。腹部 CT 平扫：胆囊壁水肿。急诊拟"肝功能异常原因待查”收入本科继续治疗。既往有皮肤湿疹病史多年，平素偶予外用药膏缓解症状。否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病病史，否认慢性肝病史，否认烟酒嗜好史，否认血吸虫疫区接触史。入院查体：体温 38.8 ℃，脉搏 78次/min，呼吸 17次/min，血压 126/84 mm Hg。神志清，精神萎靡，营养中等，推入病房，自动体位，检体合作，应答切题。全身皮肤黏膜及巩膜轻度黄染，无散在瘀斑瘀点，双侧颈后、颌下、腋下、腹股沟可触及肿大淋巴结，质硬、活动度可、表面光滑、无压痛，蜘蛛痣(-)，肝掌(-)。咽红，双侧扁桃体Ⅰ度肿大，表面无脓性分泌物，巩膜轻度黄染，结膜无充血水肿。两肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。腹部平软，未及压痛、反跳痛及肌卫，麦氏征(-)，莫氏征(-)。肝脾肋下未及。肝区叩痛(-)，移动性浊音(-)，肠鸣音不亢。二肾区叩痛(-)。二下肢不肿。舌红，苔黄腻，脉弦。当日住院后查血常规：RBC 5.35×1012/L、WBC 8.81×109/L、PLT 182×109/L、Hb 161 g/L、LY% 47.2%、N% 41.5%、CRP 6.64 mg/L；血培养：阴性；尿常规：胆红素(+)，余阴性；粪便常规：阴性；凝血功能：PT 19.2 s、INR 1.67、PTA 37.2%；肝肾功能及电解质：ALP 346 U/L、GGT 326 U/L、TBA 178.9 μmol/L、TBil 101.6 μmol/L、DBil 66.2 μmol/L、IBil 35.4 μmol/L、ALT 3950 U/L、AST 3594 U/L、前白蛋白(PAb) 82 mg/L、BUN 2.72 mmol/L、Alb 36.7 g/L、Na 135.5 mmol/L、Cl 100 mmol/L、Ca 2.08 mmol/L、GLU 4.1 mmol/L、AFP 3.12 ng/ml、CA19-9 16.36 ng/ml，血氨：22 μmol/L；甲状腺功能：正常；ANA、抗可溶性抗原抗体、自身免疫性肝病抗体均阴性；抗梅毒螺旋体抗体、梅毒甲苯胺红不加热血清试验阴性；HIV 抗原/抗体阴性，IgM 5.24 g/L，IgA、IgG正常；铜蓝蛋白、α-1抗胰蛋白酶、血清铁均正常；细胞免疫：CD3 51.7%、CD4 29.2%、CD8 25%；甲型肝炎IgM 阳性；乙、丙型肝炎病原学阴性；丁型肝炎抗原、丁型肝炎抗体IgM、戊型肝炎抗体IgM、戊型肝炎抗体IgG均阴性；抗弓形虫IgG、IgM均阴性；抗巨细胞病毒IgG阳性、IgM阴性，巨细胞病毒DNA<400拷贝/ml；抗风疹IgG阳性、IgM阴性；单纯疱疹1型IgG阳性、IgM阴性，单纯疱疹2型IgG阴性、IgM阴性；EBV衣壳抗原IgG(EBV-VCA-IgG)187 u/ml，EBV衣壳抗原IgM(EBV-VCA-IgM) 112 u/ml，EBV核抗原IgG(EBV-NA-IgG)>600 u/ml，EBV早期抗原IgG<5.00 u/ml，EBV DNA 8.12×102拷贝/ml；上腹部常规 MRI平扫：肝左叶结节，考虑血管瘤，必要时增强检查；胸部CT平扫：左肺下叶前内基底段局限气肿。浅表淋巴结 B 超：双颈部(15 mm×5 mm)、双腋下(13 mm×6 mm)、腹股沟见淋巴结(11 mm×6 mm)，双侧锁骨上未见明显异常。

根据患者各项检查诊断为传染性单核细胞增多症重叠甲型肝炎、急性肝衰竭。考虑患者入院时PT延长较多(6.5 s)，一般情况较差，患者及家属不愿承担穿刺风险，故未予肝穿刺检查。予保肝降酶退黄，促进肝细胞修复再生及血浆、Alb积极支持，同时辅以中药辨证论治(茵陈15 g、生栀子15 g、制大黄15 g、虎杖15 g、地耳草15 g、芦根30 g、淡豆豉12 g、白茅根15 g、丹皮15 g、赤芍30 g、垂盆草30 g、车前草各15 g)，煎煮服用法：上方加水500 ml，浸泡20 min，头煎煮沸后再煎30 min，二煎煮沸后再煎20 min，两煎相合，分早晚2次饭后半小时温服150 ml，7 d为一疗程。患者体温于入院3 d后逐步恢复正常，皮疹消退，消化道症状、皮肤巩膜黄染逐渐缓解。监测血常规血细胞均无减少，PT逐渐缩短，对症治疗效果较好，且EBV DNA病毒量较低，病情无明显进行性加重趋势，故未予抗病毒治疗。2019年7月15日复查肝功能ALP 209 U/L、GGT 161 U/L、TBA 20.5 μmol/L、TBil 53.9 μmol/L、DBil 22.7 μmol/L、IBil 31.2 μmol/L、ALT 97 U/L、AST 42 U/L、PAb 191 mg/L、Alb 42.5 g/L；EBV衣壳抗原IgG 136 u/ml，衣壳抗原IgM 16.7 u/ml，EBV核抗原IgG>600 u/ml，EBV早期抗原IgG<5.00 u/ml，EBV DNA 449.959 拷贝/ml；甲型肝炎IgM 阳性；患者要求出院至家中隔离休养，继续口服保肝药物，出院半个月后复查肝功能各项指标已趋于正常，甲型肝炎IgM 阳性；EBV DNA 761.582拷贝/ml；出院1个月后复查肝功能各项指标基本正常，甲型肝炎IgM 阳性；EBV DNA 717.666 拷贝/ml；出院2个半月后复查肝功能各项均正常，甲型肝炎IgM 阴性；EBV DNA 低于检测下限(<400拷贝/ml)。继续随访中，病程中主要化验指标变化情况见表1。

2 讨论

传染性单核细胞增多症主要是由EBV经消化道传播引起的急性自限性传染病。本病好发于学龄前及学龄期儿童，成人较罕见[1]。本病的潜伏期不等，多为10 d左右。EBV进入体内后感染周围的B淋巴细胞并进入血液，引起全身感染。传染性单核细胞增多症的诊断[2]应结合两个方面，其一是典型的临床症状：(1)发热;(2)咽、扁桃体炎;(3)颈淋巴结肿大;(4)肝脾肿大;(5)眼睑水肿;(6)皮疹。其二是实验室指标：(1)抗EBV-VCA-IgM和抗EBV-VCA-IgG抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阳性；(2)抗EBV-VCA-IgM阴性，但抗EBV-VCA-IgG抗体阳性，且为低亲和力抗体；(3)双份血清抗EBV-VCA-IgG抗体滴度4倍以上升高；(4)外周血异型淋巴细胞比例≥0.10和(或)淋巴细胞增多≥5.0×109/L。临床诊断标准为满足上述其一中任意3项及其二中的第4项。实验室确诊为满足其一中任意3项及其二中第1至3项中的任意1项。传染性单核细胞增多症临床症状多样，有学者[3]曾报道除出现诊断标准中述及的典型临床症状外，合并出现多浆膜腔积液。

EBV为非嗜肝病毒，其引起的肝损伤并非病毒本身毒力作用，而是被感染的淋巴细胞浸润引起的免疫损伤所致。有资料[4]显示单纯EBV感染人体引起肝功能损害出现明显黄疸者少见。

HAV隶属于嗜肝RNA病毒科。潜伏期约为15～45 d。HAV不直接损伤肝细胞，肝细胞损伤主要由HAV感染肝细胞的免疫病理反应所引起的。被HAV感染的肝细胞表面固有抗原的分布状态会发生改变，同时伴有HAV抗原出现。上述变化激发机体的免疫反应，在清除HAV的同时，对被感染的肝细胞及邻近正常肝细胞造成损伤[5]。本病病程呈急性自限性，基本无慢性化，引起急重型肝炎者极为少见。

本例患者为年轻男性，既往否认慢性肝病史，查体未见肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病体征。否认饮酒史，入院后查乙型肝炎血清学标志物、抗HCV、ANA、SMA、AMA、AMA2均为阴性，上腹部CT及MRI均未发现脂肪肝，因此可排除慢性乙型、丙型肝炎、酒精性肝炎，自身免疫性肝病，脂肪性肝炎等。α-1抗胰蛋白酶、CER、血清铁均在正常范围，可排除常见遗传代谢性肝病。但患者病程中曾服用布洛芬及对乙酰氨基酚，应考虑药物性肝炎。但从患者服药及出现症状先后顺序、RUCAM量表2分判断，药物性肝炎可能性较小， 但无肝穿刺病理证据，亦不能完全排除。结合患者发病前曾有聚众进餐史，临床症状见发热、咽痛、恶心呕吐、皮疹等，查体触及双颈部、双腋下、腹股沟等处淋巴结，肝功能异常，甲型肝炎IgM阳性， EBV DNA 8.12×102拷贝/ml，抗EBV-VCA-IgM和抗EBV-VCA-IgG抗体阳性，抗EBV-NA-IgG阳性，符合传染性单核细胞增多症实验室诊断标准及甲型肝炎诊断标准。发病过程中观察血常规淋巴细胞绝对值变化规律，虽然没有超过诊断标准中的≥5.0×109/L，但从病程中淋巴细胞绝对值变化的趋势可以看出，发病后患者淋巴细胞较基线水平有明显的升高，恢复期EBV DNA、抗EBV-VCA-IgM抗体、甲型肝炎IgM转阴性，抗EBV-VCA-IgG抗体、抗EBV-NA-IgG仍为阳性，符合疾病发展规律。

表1 患者肝功能、凝血功能、血常规相关指标变化情况

传染性单核细胞增多症重叠HAV感染国内报道较少，两者均为自限性传染病，有相同的传播途径，潜伏期相似。临床治疗多以支持治疗为主，两者造成的肝损伤均与机体感染病毒后的免疫反应有关。两者单独感染引起肝损伤均不重。两者重叠感染后致肝损伤的机制未见相关报道，笔者认为可能与两种病毒对免疫细胞的双重攻击，使免疫反应亢进而加重肝损伤。因此在临床中发现肝损伤较重的病例，切莫以一概全，应细细排查。

对于传染性单核细胞增多症患者，尤其合并肝损伤的患者，要警惕重症化和噬血细胞综合征，如若有重症化及噬血细胞综合征倾向，应早期积极予抗病毒治疗。本例患者在病程中监测血常规血细胞无减少趋势，PT逐渐缩短，保肝对症治疗效果较好，且EBV DNA病毒量较低，病情无明显重症化趋势及噬血综合征倾向，故本病例未予抗病毒治疗。本患者在保肝基础上辨证论治加用《伤寒论》茵陈蒿汤随症加减。有学者[6]检索2007年-2017年发表于中国学术期刊全文数据库的文献，据用药频率统计显示茵陈蒿汤出现频率最高。现代药理研究显示茵陈蒿除有传统的清热利湿，利胆退黄作用外，还具有保肝、解热、抗病毒等作用，其保肝作用可能与增加ATP 的产生、抑制糖酵解、激活氧化磷酸化有关[7]。本例患者中药多靶点、多通道的优势显现，诸药相合，利湿与泄热并进，泄热不忘护阴，通利二便，前后分消，湿邪得除，瘀热得去，黄疸自退。

本患者IgM水平偏高，但AMA、AMA2均为阴性，患者恢复后肝功能ALP、GGT在正常范围，目前考虑其升高与传染性单核细胞增多症有关，后期应加强随访。