终末期肝病与肌少症的关系

李侗曾， 孔 明， 陈 煜

首都医科大学附属北京佑安医院 肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室， 北京 100069

终末期肝病(end-stage liver disease,ESLD)泛指各种肝脏损伤如肝硬化、肝衰竭和肝癌所导致的肝病晚期阶段。肝脏是碳水化合物、脂肪、蛋白质三大营养物质及维生素和微量元素等多种物质代谢的主要器官，肝脏损伤和功能下降会导致患者营养摄入不足及代谢异常，容易出现营养不良相关问题[1]。肌少症是肝病营养不良的一个主要特征，但是容易被临床医生忽略，实际上肌少症是影响ESLD患者预后的重要指标[2]。

肌少症又称为肌肉减少症或者肌肉衰减综合征，是指以骨骼肌量减少、肌力下降和体力减退为特征的综合征。肌少症的概念最早由Irwin Rosenberg提出[3]，肌少症随着年龄增长而发生率增加，且存在基础疾病的患者中肌少症的发生率会更高[4-5]。对于慢性肝病患者来说，以往的研究[6-8]发现，30%～70%肝硬化患者存在肌少症，男性较女性发病率高，而且与无肌少症的患者相比，肌少症患者的生存率较低，发生感染的风险也更高。因此，肌少症在ESLD患者中的发生、发展及其对预后的影响越来越受到研究者关注。

1 ESLD患者肌少症的诊断与评估

关于肌少症尚无国际统一的诊断标准，欧洲老年肌少症工作组[9](European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)、国际肌少症工作组[10](International Working Group on Sarcopenia，IWGS)和亚洲肌少症工作组[11](Asian Working Group for Sarcopenia， AWGS)先后发布了关于肌少症的专家共识，指出肌少症诊断应当包括对肌肉量和肌肉功能的评估，EWGSOP和AWGS认为诊断肌少症应在肌量减少的基础上，伴有肌力下降和(或)日常体力活动功能的减退。目前有多种方法用来评估肌肉减少程度，除传统的评估方法如人体测量学通过上臂肌、三头肌皮褶厚度和上臂肌围评估肌肉量以外，IWGS、EWGSOP和AWGS都推荐可以采用生物电阻抗测量分析、双能X线吸收仪、CT、MRI等方法。

由于患者个体形态各异，以身高还是以体质量作为骨骼肌指数(skeletal muscle index , SMI)的校正参数对于临床诊断肌少症有重大影响。对非酒精性脂肪性肝病患者的研究[12]发现，在对年龄、性别和种族进行调整后，严重非酒精性脂肪性肝病与体质量校正的SMI具有相关性，而与身高校正的SMI无关。在进一步调整了其他可能的混杂变量后，上述显著相关性仍然存在，表明不同的校正方式对判断SMI与非酒精性脂肪性肝病关系的判断有明显影响。我国台湾学者[13]采用双能X线吸收仪检测771例65岁以上受试者的肌肉含量，发现身高和体质量校正的肌少症发病率分别为5.7%和9.7%，身高校正的少肌型肥胖发病率为0.13%，远低于体质量校正的7.1%的少肌型肥胖(符合肌少症诊断且BMI>25 kg/m2)发病率。研究者认为，采用体质量校正的骨骼肌指数更能反映年龄增长对骨骼肌的影响，也能更好地识别少肌型肥胖。但应该如何使用骨骼肌校正参数尚无定论。

由于ESLD患者存在营养不良和水肿并存的现象，还有胸腹水的影响，导致传统的评估骨骼肌含量的方法准确率下降，可重复性差。有学者[14]通过CT或者MRI检查，以单一横断面骨骼肌的横截面积(cm2)预测全身骨骼肌含量，具有可重复性，并且和其他评估骨骼肌含量的方法具有高度的相关性。对于肝病患者，越来越多的研究者采用第三腰椎(third lumbar，L3)末端水平的CT或MRI成像上骨骼肌的横截面积(cm2)来估计人体的骨骼肌含量，L3水平的骨骼肌包括腰大肌、竖脊肌、腰方肌、腹横肌、腹内斜肌、腹外斜肌和腹直肌，以总面积量代表该横断面的骨骼肌含量，以次预测肝病患者整体骨骼肌含量具有一定的代表性，同时引入身高的平方(m2)，以L3-骨骼肌指数(L3-skeletal muscle index，L3-SMI)来评估是否存在肌少症。但对于ESLD患者肌少症的诊断临界值尚无统一标准。2017年发表的一项涉及北美五个移植中心的多中心研究[15]中,以L3-SMI评估等待肝移植的ESLD患者的肌少症情况，结果显示,将临界值定为男性<50 cm2/m2和女性<39 cm2/m2,在区分等待肝移植的ESLD患者死亡风险方面具有参考价值。

目前，国际上对于肌少症的诊断标准正在不断修订和完善中，但是基本都是根据老年人研究为基础制定的标准。2018年EWGSOP再次召开会议，总结了近10年来肌少症临床和科研的最新研究成果，修正了诊断标准，即EWGSOP2标准，新的欧洲标准强调肌力下降是肌少症的关键特征，而肌肉数量和质量下降是诊断依据，体能下降是严重肌少症的标志[16]。但该标准并不是针对肝病患者制定，因此在肝病患者中的应用有限。但由于在评价ESLD患者肌少症研究中的评估方法差异很大，并且研究人群中种族、肝病严重程度、病因不同，采用的诊断肌少症的临界值不同，导致研究结果数据差异比较大；对于肝病患者肌少症的评估方法以及临界值的定义仍需进一步研究。

2 肌少症在ESLD患者中的发病率及其对预后的影响

欧洲肝病学会于2018年发布的《慢性肝病营养临床实践指南》[17]指出，现有研究已经证实肌少症是慢性肝病患者营养不良的表现，是ESLD患者常见的并发症；有研究[18]通过评估肝硬化人群L3-SMI，发现肝硬化患者肌少症的发生率为40%，等待肝移植名单上的ESLD患者肌少症总体发生率为41%，男性比女性发病率更高(54% vs 21%，P<0.001)，且发病率随着Child-Pugh评分增加而升高[19]。

众多研究[20]证实，肌少症会增加不同阶段肝病患者的死亡风险。并发肌少症的肝硬化患者的生存率显著低于无肌少症的患者。且有研究[18]发现，肌少症是独立于Child-Pugh 分级和MELD评分的与肝硬化患者的死亡率相关的因素。日本一项研究[21]显示，肝硬化合并肌少症患者的1、3、5年生存率分别为85%、63%和53%，而无肌少症的肝硬化患者1、3、5年生存率分别为97%、79%和79%。荟萃分析[8]对种族亚组进行分析发现，亚洲人中肌少症患者的死亡风险比(HR)为2.45[95%可信区间(95%CI)：1.44～4.16,P=0.001]，而西方人肌少症患者病死率风险HR为1.45(95%CI：1.002～2.09,P<0.05)，提示亚洲人合并肌少症后病死率高于西方人。此外，在肝移植人群中，围手术期肌少症不仅可以增加等待肝移植的ESLD患者死亡风险，还会延长肝移植患者住院时间及重症监护时间，增加肝移植术后脓毒症发生率、抢救失败率，同时肝移植术后存活率显著下降[22-23]。

一项前瞻性研究[24]发现，存在肌肉萎缩和肌肉力量下降的肝硬化患者，其肝性脑病的发生率比无肌肉萎缩和肌肉力量下降的肝硬化患者明显增加，而且通过心理测试发现的轻微肝性脑病患者发病率也同样在两组间具有明显差异，肌肉萎缩和肌肉力量下降组患者的静脉血氨水平也明显高于无肌肉萎缩和肌肉力量下降组的患者，在校正了其他影响因素后，仍提示肌肉减少是肝硬化患者发生肝性脑病的独立危险因素。研究者认为，这种相关性与肌肉减少导致肝硬化患者的血清氨清除减少有关。

老年人群随着年龄增加，除了肌肉减少以外，还有肌肉间和内脏间脂肪增加问题[9]。同样，一些肝硬化患者还存在肥胖问题，这部分患者如果同时伴有肌肉量减少，则会出现向少肌型肥胖，对于少肌型肥胖的定义目前还没有完全确定，有研究[13]中将少肌型肥胖定义为符合肌少症定义，同时BMI>25 kg/m2。肝硬化患者少肌型肥胖表现为肌肉量减少而内脏脂肪量增多，同样也是肝硬化预后差的因素。研究[25]显示，少肌型肥胖的肝硬化患者比单纯肌少症患者的预后更差。一项纳入678例肝硬化患者的研究[26]发现，43%患者存在肌少症，20%患者存在少肌型肥胖，52%存在肌肉脂肪变性，无肌肉异常的肝硬化患者中位生存时间为(95±22)个月，而肌少症、少肌型肥胖和肌肉脂肪变性的肝硬化患者中位生存时间分别为(22±3)个月、(22±3)个月、(28±5)个月，均比无肌肉异常的患者时间短(P<0.001)。多因素Cox回归分析显示，肌少症和肌肉脂肪变性均与病死率增加相关，进一步分析发现肌少症和肌肉脂肪变性组患者病死率增加与该组患者的脓毒症发病率升高相关，提示肌少症可能会增加感染风险进而影响预后。因此，对于合并肌少症同时伴有肌肉间和内脏间脂肪增加的患者，其死亡风险进一步增加。

即使采用不同的肌少症评估方法及诊断标准，肌少症对ESLD患者并发症、死亡风险均有预测价值，并且可以独立于传统评估肝功能的预后模型如Child-Pugh评分、MELD评分；也可用于评估患者肝移植后死亡风险，值得进一步探索研究。

3 ESLD患者发生肌少症的原因

骨骼肌含量主要受到年龄、性别和种族的影响，而对于ESLD患者，还包括饮食摄入量不足、吸收不良和代谢紊乱等多种因素。

最直观的因素就是饮食摄入不足，例如食欲下降、腹水引起的腹腔压力升高，胃肠道水肿导致的消化吸收功能下降，都会导致能量和蛋白质的摄入不足；肠道菌群变化也会降低肠道的吸收消化功能[27]。能量代谢、激素代谢紊乱引起骨骼肌蛋白合成障碍以及分解增加也是肌少症发生的重要因素。ESLD患者往往存在肝细胞功能障碍和门体分流，导致骨骼肌中氨水平增加，血清睾酮和生长激素水平下降，内毒素血症、氨基酸平衡紊乱，尤其是支链氨基酸和L-氨基酸都会影响骨骼肌中蛋白合成[28-30]。另外，有研究[31]表明，肝硬化患者血清肌肉生长抑素水平增加，会抑制肌卫星细胞分化增殖及骨骼肌生长，引起肝硬化患者肌少症的发生。由此可见，多种因素导致了骨骼肌白蛋白合成障碍，除此之外，白蛋白分解增加也是导致肌少症的重要原因，目前认为蛋白酶体途径和细胞自噬作用是骨骼肌蛋白分解的主要分子机制[7,32]。有研究[32]发现，高氨血症患者通过激活泛素蛋白酶体和自噬介导的蛋白水解，增加骨骼肌蛋白分解，引发肌少症。此外，对于酒精性肝病患者，研究[33]表明乙醇和(或)其代谢物会引起骨骼肌的代谢异常、蛋白稳定性受损，进而增加肌少症风险。

4 肌少症的干预策略及效果

大量研究发现肌少症增加ESLD患者的病死率，能否通过对肌少症进行有效干预进而改善ESLD患者预后成为当前研究的热点。ESLD患者由于疾病本身原因，运动不足和营养摄入不足往往同时存在，而为了避免发生肝性脑病和消化道出血要求低蛋白饮食或者禁食都会加重患者营养不良[34-35]。目前的研究重点是营养补充和体能锻炼。

欧洲营养与代谢学会建议终末期患者每日能量摄入应达 35～40 kcal/kg，或者1.3倍静息能量消耗，以满足代谢需求，每日补充蛋白质1.2～1.5 g/kg以维持氮平衡，降低肌肉减少的发生率[36]。日本的一项研究[37]证实，围手术期营养支持治疗可以提高肌少症患者的总体生存率。支链氨基酸(branched-chain amino acid，BCAA)是骨骼肌蛋白合成和能量供给的主要来源，有研究者[21]通过给肝硬化患者补充BCAA改善患者预后，治疗组补充BCAA 12 g/d，疗程不短于1年，结果显示1、3、5年生存率分别为94%、73%和67%，而对照组的肝硬化患者1、3、5年生存率分别为77%、56%和49%，两组比较差异有统计学意义。

针对肝硬化患者进行的临床试验表明，运动可以改善患者的代谢综合征、肌少症、心肺耐力、与健康相关的生活质量和肝静脉压力梯度，但是来自大型临床研究的数据还是比较少，要求肝硬化患者持续锻炼似乎也是很难实施的，目前迫切需要一种创新的适合ESLD患者的锻炼方式。一项纳入24个研究的系统综述[38]分析了不同干预措施对肝硬化合并肌少症的疗效，低质量的证据表明有氧运动可以改善患者肌肉量、肌肉力量和身体功能。一项小样本量研究[39]观察了运动联合口服亮氨酸对肝硬化患者的影响，17例肝硬化患者分为运动组和非运动组，两组均口服亮氨酸，运动组进行中等强度运动，12 周后运动组6 min步行距离、2 min步行距离、大腿周径以及和健康相关的生活质量评分均有明显提高。

除了营养补充和体能锻炼，颈静脉门静脉分流术、补充睾酮也可以改善肝病患者肌少症。鉴于男性晚期慢性肝病患者往往会出现血清睾酮水平下降，Yurci等[40]以男性肝硬化患者为研究对象，给予持续补充睾酮6个月，结果显示患者肌肉力量显着增加。Sinclair等[29]进行的一项大型随机对照试验也得出相似的结果，该研究对于肝硬化合并血清睾酮水平下降的患者进行了睾酮治疗，结果显示睾酮治疗组的骨骼肌量明显增加，而且没有发现会明显增加不良反应。另外，颈静脉门静脉分流术可以通过减轻门静脉高压症，改善肠道营养吸收、缓解由于腹胀而导致的食物摄入减少，以及避免因消化道出血引起营养丢失，从而使肝病患者体质量增加和营养状况改善。

5 展望

尽管ESLD患者合并肌少症的发生率很高，并且可以影响患者并发症发生率及病死率，但目前尚未应用到临床常规预后评估中；对于ESLD患者合并肌少症的评估及诊断方法不统一，L3-SMI有望成为不受腹水、皮下水肿等因素影响的反映全身骨骼肌的最佳肌肉测量方法，但其诊断阈值尚未统一，仍需要进一步研究。此外，现有研究证实，肌少症增加ESLD患者的病死率，未来能否将肌少症纳入传统的肝病预后模型中还需要进行大规模的前瞻性研究来进行验证；值得关注的重点还包括如何通过干预措施才改善肌少症问题，最终改善ESLD患者的预后。