《2019年欧洲肝病学会与美国肝病学会联合指导意见：慢性乙型肝炎临床试验设计和治疗终点》摘译

邓 芮 译， 孙 剑 审校

南方医科大学南方医院 肝病中心， 广州 510515

1 HBV“治愈”

目前有关描述CHB治疗目标的最恰当术语尚充满争议。虽然“治愈”一词给研究者和患者带来了希望，但CHB的完全彻底治愈在短期内是无法实现的。目前，与会者就使用“功能性治愈”一词达成一致，大多数人认为“功能性HBV治愈”应定义为在完成一个疗程后，HBsAg和HBV DNA 持续检测不到，伴或不伴HBsAg血清学转换[HBsAg检测下限(LLOD)为0.05IU/ml](表1)。在这种情况下，共价闭合环状DNA(cccDNA)仍然以非常少量或转录不活跃的状态存在于肝脏中，并且整合的HBV DNA也仍然存在。因此，在自发或在免疫抑制状态下可以出现HBV再激活。对于患者群体来说，HBsAg阴转是一个重要的目标。

2 抗HBV的治疗终点及功能性治愈的替代终点指标

2.1 HBsAg阴转作为HBV功能性治愈的替代终点指标 HBV功能性治愈的替代终点指标包括生化指标、病毒学指标以及组织学指标。其中，生化指标为ALT复常，病毒学指标包括HBV DNA检测不出、HBsAg阴转伴或不伴血清学转换、HBeAg阴转伴或不伴血清学转换，组织学指标则体现为炎症和(或)纤维化的改善。由于ALT正常并无统一界值，而合并其他常见的肝脏疾病也会影响对ALT复常结果的解读，所以ALT复常是一个有争议的终点指标。组织学指标也非合适的替代指标，因为评估组织学改善需要进行肝活检，而肝活检在临床实践中并不常做，在临床试验入组时也不易进行。按照当前的检测方法，HBV DNA的LLOD通常<10 IU/ml，HBV DNA保持低于该水平可改善临床结局，HBV DNA检测不到伴HBsAg阴转的患者临床结局则明显更好(当前HBsAg的LLOD为0.05 IU/ml)。

HBsAg阴转从病毒学和临床两方面反映了功能性治愈，因为它通常与血清中HBV DNA转阴以及临床结局的改善有关。HBsAg阴转在接受核苷(酸)类似物(NA)治疗的患者中并不常见，尤其是在亚洲患者和HBeAg阴性的活动性乙型肝炎患者中(与HBeAg阳性患者相比)。但按目前的方案治疗，一旦出现HBsAg阴转，这种应答通常是持续的，并伴有HBV DNA持续抑制，与病毒已被抑制但没有发生HBsAg阴转的患者相比，该部分患者的肝细胞癌发生风险也逐渐降低。

根据现有知识，HBV功能性治愈的最佳替代终点指标是HBsAg阴转，需至少间隔6个月确认2次，无需抗-HBs血清学转换同时伴有HBV DNA检测不到。这应该作为Ⅲ期临床试验的主要终点，系统采集长期治疗后的患者随访数据，以记录HBsAg阴转持续时间、抗-HBs血清学转换率以及其对临床结局的影响。

2.2 在早期试验中，HBsAg水平下降可作为HBsAg转阴的预测因子 HBsAg转阴前必先有HBsAg下降。治疗早期血清HBsAg下降与治疗过程中或治疗后HBsAg阴转有关，但其阴性预测值高于阳性预测值。HBeAg状态、HBV基因型以及所用抗HBV药物的类型或治疗靶点也可能影响HBsAg下降预测HBsAg阴转的准确性。因此，在Ⅱ期临床试验中将HBsAg下降作为替代终点指标目前尚有待探究。只有在Ⅱ期临床试验中证实了HBsAg下降能够有效预测HBsAg转阴，才能将HBsAg下降作为Ⅲ期临床试验的替代终点指标。HBsAg下降至低水平(如HBsAg<100 IU/ml) 可更好地预测HBsAg血清学转换。然而，HBsAg下降对于预测HBsAg阴转是否有一个阈值？它是否适用于各种抗病毒药物和免疫调节方案，而无论其作用机制如何？这些都需要更多的数据来明确。

表1 HBV治愈的相关定义

2.3 现行HBsAg检测方法用于评估HBV功能性治愈的可靠性

为了进一步的充实语料库的内容。为了进一步的充实语料库的内容，帮助同学们了解专业词汇在具体文章中的应用和提高同学们专业性文章的阅读能力，我们从一些德国媒体与网站中节选了几篇与选题相呼应的德语文章。

目前临床中HBsAg的定量下限(LLOQ)和LLOD约为0.05 IU/ml，可检测出常见的HBV S区基因变异。新型检测方法提高了灵敏度(LLOD和LLOQ约为0.005 IU/ml)，但低水平HBsAg(0.005～0.05 IU/ml)的临床意义尚不清楚。血清的HBsAg来源有cccDNA和整合HBV DNA两种，后者是HBeAg阴性患者HBsAg的重要来源。因此，持续检测到血清HBsAg并不能反映cccDNA正在转录和翻译，而反映的是整合HBV DNA的转译情况。目前的诊断试验尚无法区分HBsAg是来源于整合的HBV DNA还是cccDNA，将HBsAg检测结果作为治疗终点指标可能仍面临重大挑战，未来的研究需要确定整合HBV DNA与cccDNA两种不同来源的HBsAg是否会对治疗结局产生影响。

2.4 血清HBV RNA作为衡量cccDNA与HBV转录的指标

为定量检测cccDNA，需要进行肝活检。然而，由于肝脏中存在与cccDNA几乎完全一样复制形式的HBV DNA，特异性检测cccDNA在技术上仍然是个大挑战，目前也还没有统一标准化的检测方法。需要有能够反映肝内cccDNA浓度和转录活性的血清生物标志物，而越来越多的文献表明，血清HBV RNA可能有此作用。血清HBV RNA，尤其是前基因组RNA(pgRNA)，最能直接反映cccDNA的转录活性。最近有研究表明，血清HBV pgRNA水平与肝内pgRNA及cccDNA的含量有关。由于NA阻断了pgRNA向HBV DNA的逆转录，血清中的HBV pgRNA含量增加。研究表明，血清HBV RNA检测可预测停药后的病毒反弹，也可用于监测靶向cccDNA转录和(或)pgRNA稳定性的药物的疗效。然而，还需要更多的研究来进一步确定血清HBV RNA的组成，并评估其对监测HBV治疗应答的作用。此外，血清HBV RNA检测必须标准化，以确保所测的是HBV RNA而非HBV RNA和HBV DNA的混合物，并且需要确定所检测到HBV RNA的类型及其临床意义。

2.5 血清乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)作为衡量cccDNA和HBV翻译的指标 HBcrAg是一种包含HBeAg、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和一种未完全加工的前体/核心蛋白(p22cr)的复合标志物，被建议用于CHB的疾病监测和预测。最近有数据表明，HBcrAg与肝内cccDNA及其转录活性有良好的相关性。在血清HBV DNA检测不到的情况下，检测到HBcrAg表明cccDNA仍在持续转录。已经证实HBcrAg可帮助预测NA停药后的病毒学复发风险，以及预测自发的或治疗期间出现的HBeAg血清学转换。HBeAg阳性患者的HBcrAg水平显著升高，因为目前对HBcrAg的检测包含了HBeAg。目前，HBcrAg检测的敏感性几乎足以用于监测未经治疗的高病毒血症患者，但仍需要改进以用于监测接受抗病毒治疗患者的应答情况。

2.6 其他指标 目前，还有很多有助于患者分层或监测新疗法疗效的新型病毒标志物，但尚需要在更大型的研究中进一步评估。抗-HBc定量可能是HBV所致肝病的一个有用标志物，其有助于区分HBV慢性感染的不同阶段，预测HBsAg阴性患者对抗病毒药物的持续应答情况及其HBV再激活的风险。检测到免疫复合物中与抗-HBs结合的HBsAg的新方法对于确认治疗患者发生HBsAg阴转可能很重要，尤其是对于抑制HBsAg生成的新药的疗效评估。

除了检测病毒的抗原、抗体以及DNA和RNA外，对宿主免疫应答的评估也可能有助于评估HBV感染患者的状态和免疫调节疗法的疗效。然而，目前尚缺乏标准化的检测方法。临床免疫学检测也有必要检测HBV特异性T淋巴细胞的功能恢复情况，并在临床试验中评估新型免疫调节疗法的疗效。

3 慢性HBV和HDV感染的现行治疗方法

目前批准用于抗HBV治疗的NA，包括富马酸替诺福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺和恩替卡韦，不仅疗效强且耐受性良好。NA可减缓肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的进展，但其主要问题是病毒学复发和临床复发，这在停药时很常见，即使是在治疗多年、血清HBVDNA已检测不到的患者中(图1)。另一种批准用于抗HBV的药物，即有限疗程的聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)单药治疗可获得较高的HBsAg清除率，尤其是对于A和B基因型HBV感染者，但治疗5年后的HBsAg长期阴转率仍低于20%。此外，由于PEG-IFN的副作用较大，其使用受到限制。因此，如果难以获得持续病毒学抑制，则需要根据治疗第12周或24周时HBsAg下降的水平来指导PEG-IFN停药。

图1 HBeAg阴性CHB患者在长期NA治疗停药后的典型过程

目前还没有批准用于治疗慢性丁型肝炎的药物，PEG-IFN是唯一选择。然而，为期48周或96周的治疗所诱导的停药后HDV RNA抑制率非常低。

4 慢性HBV和HDV感染的新疗法和作用方式

随着对HBV复制周期认识的提高，有关新型作用靶点的抗病毒药物的研究层出不穷，按其作用方式不同可大致分为如下12类：(1)HBV进入抑制剂；(2)cccDNA及其转录活性抑制剂；(3)基因表达抑制剂；(4)核衣壳组装调节剂和pgRNA包装阻滞剂；(5)HBsAg分泌抑制剂；(6)免疫调节剂；(7) 干扰素(IFNα)；(8)病原体识别受体刺激物(Toll样受体激动剂)；(9)干扰素基因刺激蛋白激动剂；(10)免疫检查点调节剂；(11)治疗性疫苗接种；(12)改造HBV特异性T淋巴细胞。

5 HBV功能性治愈的临床试验

5.1 抗HBV新疗法临床试验终点的安全性和适应证评估 考虑到NA的安全性良好，新型抗HBV治疗的方法也需要具有相当的安全性。抗HBV药物开发的主要问题是ALT水平反复升高，包括有3种类型(表2)：第一种是“免疫相关或抗病毒所致ALT水平升高”，由宿主免疫应答引起，伴HBV DNA和病毒抗原水平的下降；第2种是“病毒诱导的ALT水平升高”，由病毒活性增强所致，可能与疗效不足或耐药性有关；第3种是“药物诱导的ALT水平升高”，由药物的不良反应等引起，如药物性肝损伤。

美国食品药物管理局(FDA)关于药物性肝损伤管理的建议不适用于通常在基线时肝酶即有升高的潜在肝病患者。因此，专家们提出了一种新的管理方法，既要考虑基线ALT水平升高，又需要考虑治疗期间ALT水平升高。他们一致认为，出现ALT水平升高伴胆红素、国际标准化比值(INR)升高或失代偿期肝硬化需立即终止试验。目前还不清楚是否可以放宽终止试验治疗的ALT界值，如对于没有合并失代偿期肝硬化和胆红素、INR升高的患者，是否可以在出现“抗病毒所致ALT水平升高”时将终止试验的ALT界值放宽到>10倍正常值上限？假如放宽标准，也只限于无进展期肝纤维化和HBV DNA水平正在下降的患者才能考虑继续进行试验。在接受NA治疗且已获病毒抑制的患者中发生ALT水平反复升高可能更值得关注，因为这反映可能存在药物性肝损伤，尽管它们也可反映宿主的免疫功能恢复，尤其是在接受免疫调节治疗的患者中。为了区分ALT水平升高的类型，有必要考虑他们的治疗时间、病程、HBV DNA水平的相关变化，以及是否伴有ALP和胆红素的升高。在某些情况下，可能需要行肝活检以确定ALT水平反复升高的原因。需要密切监测所有ALT水平反复升高的患者，以确定是否需要终止试验以及何时终止试验。由于病毒反弹、宿主免疫恢复或延迟的肝毒性，停止治疗后也可能出现ALT水平反复升高。因此，停药后必须继续进行密切监测。

5.2 Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的设计 研究HBV功能性治愈的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的设计需要仔细考虑研究对象人群(图2)。一方面，处于免疫活动期，HBV高水平复制且HBV DNA>20 000 IU/ml并伴有肝脏炎症的患者最迫切需要治疗，也最有可能从有效的治疗中获益。另一方面，NA治疗对于这些患者是安全和有效的，而新疗法的主要潜在优势是使得更高比例的患者在完成有限疗程的抗病毒治疗后发生持续HBV DNA抑制或HBsAg阴转。在该研究人群选择谱的另一端是特殊人群，如肝硬化、肝移植患者和儿童，在这些人群中进行临床试验之前必须确定新疗法的安全性和有效性。在肝硬化患者中，肝炎活动可导致失代偿期肝硬化和肝病相关死亡或肝移植。因此，在这一人群中进行新药的评估之前需要可靠的安全性数据，尤其是对于那些很可能诱发肝炎活动的新药。HBeAg阳性的HBV感染(免疫耐受期)患者是重要的考虑人群，他们在短期内出现肝脏并发症的风险低，尤其是年龄<30岁者。HBsAg清除率高的有限疗程抗病毒治疗对这组患者尤为有益，因为大多数患者无明显的肝纤维化，实现功能性治愈有望预防远期肝脏并发症。年轻患者抗病毒治疗有效也有助于降低HBV传播的风险，免受外界岐视。

图2 HBV功能性治愈的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验入组患者优先次序

HBV感染是一种异质性疾病，所有治疗方法并非都能在各种患者群体中起效。因此，Ⅱ期临床试验面临的挑战是需要保证研究人群足够均衡可比，以便准确评估疗效。研究人群应与研究药物的作用机制相匹配。潜在的重要特征包括基线HBsAg、HBV DNA或ALT水平、HBeAg状态和NA治疗的持续时间(对于那些目前正接受NA治疗的患者而言)。许多Ⅱ期临床试验最初都集中在NA治疗后获得病毒抑制的患者，因为这个患者群体易于招募(大多数活动性肝炎患者都接受NA抗病毒治疗)，并且其特征均衡可比，发生重型肝炎爆发的风险也较低。此外，鉴于NA被广泛应用于临床实践中，临床试验的设计可能会评估NA加用新疗法或由NA 换用新疗法与持续NA治疗的疗效差别。此外，可将加用或换用新型抗病毒药物与停用NA进行比较，以确定是否可获更高的临床缓解率或HBsAg阴转率。

表2 治疗过程中ALT水平反复升高的类型

为提高效率，可在一场临床试验中纳入多个患者群体，但需要确保治疗组均衡可比，因为有可能出现不同的应答情况；必须纳入足够数量的患者，以便对各亚组的治疗应答情况进行分析。使用受药物作用机制影响的因素来进行分层分析可控制混杂因素，例如，在研究PEG-IFN的临床试验中，将HBV基因型当作分层变量。然而，由于Ⅱ期临床试验的样本量并不大，可能只能用1或2个因素来进行分层分析，选用HBeAg可能最为适合，因为其也反映了许多其他变量(如HBsAg和HBV DNA)的水平。

还应考虑新的临床试验策略。自适应性临床试验设计可以甚至推动在收集数据的同时对试验设计的关键部分进行持续修改。这种方法可以减少资源的消耗，缩短试验完成的时间，减少将参与者分配到低效的干预组，并尽可能提高试验结果的科学性或临床意义。然而，这些创新的试验设计需要仔细规划，并尽早与监管机构沟通，以确保同时满足所有审批要求。主方案是另一种方法创新，这可回答多个问题。通过适当设计的主方案，可以在同一个试验的总体平台内对一组以上患者的一种或两种治疗方法进行评估，并比较不同治疗组或同一治疗组内不同亚组之间的应答情况。无论选择何种类型的试验设计，对于HBsAg阴转这个治疗终点，通常首选优效性试验。然而，非劣效性试验可能也是一种选择，例如接受有限疗程的新型抗病毒治疗与长期NA治疗所获得的持续病毒抑制率相近。

5.3 慢性HBV感染联合治疗的临床试验设计 联合治疗将很可能有效促进HBV功能性治愈。联合治疗的组合可以有多种，关键在于2种乃至3种抗病毒药物联合治疗是否对抑制HBV复制具有相加或协同作用。例如，一种直接作用的抗病毒药物可以用来降低病毒复制和改善固有免疫功能；第2种直接作用的抗病毒药物可以用来减少抗原负荷，进而可纠正免疫耗竭状态；还可以考虑添加第3种直接作用的抗病毒药物，以防止肝细胞发生新的感染；最后，可以添加免疫刺激剂以增加T淋巴细胞介导的感染肝细胞的清除。使用序贯或加药策略可以纠正免疫损伤，同时尽量减少由于免疫应答过强而产生的副作用。

选择合适的患者进行联合治疗也至关重要，可考虑纳入目前未治疗的患者以及NA治疗后获得病毒抑制的患者。最好首选后者，因为该部分患者的HBV DNA已经检测不到，HBsAg水平可能较低，因此发生HBsAg阴性的可能性较大。

6 对于治疗终点、试验设计及理想应答率的讨论

6.1 Ⅱ期临床试验的主要终点 欧洲药品管理局(EMA)和FDA的观点是，Ⅱ期临床试验的终点应针对所研究的药物进行调整，药物带来的益处应大于潜在风险，这才能对该药物进行后续开发。鉴于Ⅲ期临床试验最好首选HBsAg阴转作为主要终点，所以是将HBsAg下降还是HBsAg阴转作为Ⅱ期试验的终点仍有争议。虽然有部分专家建议将标准设高一些，即需要至少有一小部分受试者发生HBsAg阴转以尽可能减小Ⅲ期临床试验出现阴性结果的概率，但另一部分专家则主张在早期试验中可降低标准，如HBsAg水平下降>1 log10IU/ml或>2 log10IU/ml，或HBsAg降至<100 IU/ml即可，以尽量减少舍弃有希望的药物，这些药物可能只是需要更长时间的治疗，或与其他抗病毒药或免疫调节剂相结合才能达到预期的效果。与会者强调，现有的抗HBV药物已能有效抑制病毒，开发新药的目标是解决目前治疗尚不能解决的难题，即通过有限疗程的治疗能实现较高的HBsAg阴转率。因此，Ⅱ期临床试验应该寻找一个指标能早期反映有限疗程抗病毒治疗的疗效。HBsAg水平降低到<100 IU/ml作为治疗终点具有临床意义，因为它随后很可能会发生HBsAg自发清除，或在长期NA治疗停药后发生HBsAg阴转。对于治疗前HBsAg水平较低的患者，或接受直接作用的HBsAg分泌抑制剂治疗的患者，这一终点可能更容易实现，但可能并非所有的Ⅱ期临床试验都是如此。用HBsAg下降作为替代终点指标还需得到充分验证和科学证明，以确保Ⅲ期临床试验能正常推进。Ⅱ期临床试验所面临的一个特定挑战是受试患者的差异性需要足够大以代表整个CHB人群，但又不能因为患者亚组太多而影响数据分析。

6.2 Ⅲ期临床试验的主要终点和理想应答率 大多数人认为，治疗结束后6个月内，HBsAg阴转伴或不伴抗-HBs出现应该是Ⅲ期临床试验的主要终点。此外，血清HBV DNA也应被抑制在检测不到的水平。超过2/3的与会者投票支持将治疗1年后患者HBsAg阴转率≥30%定为Ⅲ期临床试验的理想应答率，并经专家判断合理。但是，必须承认这个理想应答率是任意指定的，并不能充分反映HBsAg阴转率较低这部分患者内部不同亚类间的细微差别。尽管如此，这还是引领了药物开发的首波浪潮，并且这个目标值会根据Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的结果进行重新评估。有学者强调，应避免采用“一刀切”的方法，因为可能有些亚组的患者应答明显更好，临床试验的设计和目标应答率应根据患者的特征进行调整。此外，新疗法在短期(如2年内)疗程治疗结束后，有更多的患者可实现HBV DNA持续抑制，这也可看作是现行疗法的改进，即使并没有发生HBsAg阴转。

6.3 用于确定疗效终点的新型HBV诊断化验指标的批准标准

目前已开发出新的检测方法(HBsAg、HBcrAg、HBV RNA和抗-HBc定量)来量化作为肝脏cccDNA替代指标的HBV标志物、确认新药的作用靶点并预测HBsAg阴转。这些检测方法目前正用于新型抗病毒和免疫调节治疗的临床试验，尚需要进行标准化和验证，以便在新药获批后供临床使用。大多数专家认为需要证实这些检测指标能有效预测HBsAg阴转，而少数人认为应证明新型HBV标志物能有效用于指导临床治疗。

6.4 新疗法与其他疗法(包括新旧疗法)联合治疗的前提 FDA和EMA要求提供有关抗病毒活性、作用机制、安全性和药物间相互作用等方面的数据。现有药物联合新药治疗这种情况并不需要进行动物毒性研究，除非有一些非临床数据表明它们可能存在交叉毒性。然而，一些开发中的药物在其Ⅰ期或Ⅱ期临床试验虽然并没有展示出预期的抗病毒活性，但与其他药物联合使用也可能具有协同作用。会上还讨论到，如果药物的安全性过关，又具有联合治疗的合理条件，那就可以用这些药物进行联合治疗。

6.5 新型抗HBV治疗方法临床试验的目标人群 大多数与会者投票赞成将NA治疗后获得病毒学抑制的HBeAg阳性或阴性的CHB患者作为初步试验的目标人群，因为招募这群患者较为简单，且其ALT反复升高更容易解释。新疗法临床试验的第2个目标群体是目前未治疗的HBeAg阳性或阴性的免疫活动期患者。然而，部分专家建议，临床试验应首先瞄准HBeAg阳性的(免疫耐受)患者，因为目前已有针对免疫活动期患者的有效疗法，某些开发中的新药也可能对这一人群特别有效。研究免疫耐受患者的优势在于该人群的均一性，但无论是直接作用的抗病毒药物还是免疫调节剂，高HBsAg水平可能都是个大挑战，尽管这为量化直接抗病毒的作用提供了一个广泛的动态范围。

6.6 新型抗HDV治疗方法临床试验的主要终点 几种作用方式不同的抗HDV化合物目前正在进行临床试验，但其治疗终点和替代终点指标尚未明确。最近，一组专家评估了现有证据，提出了不同临床试验可通用的治疗终点。本次会议对于抗HDV治疗药物临床试验的终点选择尚没有达成一致，尤其是应该进行有限疗程的治疗还是长期治疗，以及是否应该在不同时期的临床试验采用不同的治疗方式的问题。与会者建议，对于有限疗程的治疗，其治疗终点应定为停药6个月后检测不到血清HDV RNA，而对于长期治疗者，HDV RNA下降2 log10IU/ml即可。重要的是，HDV RNA检测需要按世界卫生组织的要求进行标准化，只有这样才能用于评估临床试验的疗效。理想情况下，有限疗程的治疗也能促进HBsAg阴转，但需要长期随访来观察后期是否出现复发。此外，ALT复常也很重要。抗HDV治疗的一个问题是当HDV被抑制时，HBV有可能会重新激活。为降低这种风险，在患者入组抗HDV治疗的临床试验之前，可考虑先对其进行NA治疗，尤其是在存在肝硬化的情况下。

7 总结

本次会议就HBV治愈临床试验的几个重要问题达成了共识。首先，与会者认为现阶段追求乙型肝炎完全治愈不太可行，但功能性治愈是可实现的终点，应定义为治疗6个月后血清HBsAg和HBV DNA 持续检测不到，伴或不伴HBsAg血清学转换。其次，Ⅲ期临床试验的主要终点应定为功能性治愈，HBsAg阴转率≥30%的应答率即可接受；在停药后6个月获得持续病毒学应答(血清HBV DNA未检出)而HBsAg未发生阴转则为适中的治疗终点。第三，要批准一种新型HBV检测方法作为疗效指标，需先证明其能有效预测持续HBsAg阴转。第四，以HBV功能性治愈为终点的临床试验首先应招募HBeAg阳性或阴性的慢性肝炎患者，无论是初治患者还是经NA治疗已获得病毒学抑制者。出现肝炎活动伴胆红素或INR升高应暂停或终止临床试验。第五，新型抗HBV治疗方法必须同现有的NA一样安全。最后，对于合并HDV感染的CHB患者，其Ⅲ期临床试验的主要治疗终点应定为停药6个月后检测不到血清HDV RNA，治疗过程中出现HDV RNA抑制伴ALT复常则为中间终点。