不同剂量多奈哌齐对阿尔茨海默病患者认知功能及血清IGF-1水平的影响*

宋 宇，方 堃△，杨文君，周云竹

1.四川省科学城医院，四川绵阳 621000；2.四川省精神卫生中心，四川绵阳 621000

阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进展性神经变性疾病，主要临床表现为认知功能下降、生活能力下降、行为不便等[1]。AD多发于70岁以上的老年群体，随着我国人口老龄化趋势加剧，其发病率呈现上升趋势[2]。在AD的发生、发展过程中，认知功能下降通常表现为患者记忆功能减退，生活自理能力下降，最终给患者和家属的生活质量带来严重影响。因此，探讨如何减缓AD患者认知功能下降显得尤为重要。目前为止，AD的具体发病机制尚不十分明确，近年来较多研究显示血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)在AD的发病过程中起到重要作用[3]。另有相关研究表明，胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐在治疗AD的过程中临床疗效较佳[4]。但关于确切剂量的多奈哌齐对AD患者认知功能与IGF-1水平的影响报道较少。因此，本文探讨了不同剂量多奈哌齐对AD患者认知功能及IGF-1水平的影响，旨在为临床治疗AD提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取四川省科学城医院2016年9月至2017年8月收治的AD患者96例为研究对象。纳入标准：(1)符合临床AD的诊断标准[5]；(2)缺血指数量表(HIS)评分不超过4分；(3)AD病理行为评分表(BEHAVE-AD)评分超过8分；(4)入院前未接受其他相关治疗且病历资料完整者；(5)脑部影像学证实脑部无局部病变者；(6)所有患者均能完成本次研究；(7)患者及其家属知情同意本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)因血管性疾病、帕金森病等各种原因导致的认知功能障碍者；(2)入院前服用过影响认知功能或IGF-1水平的药物者；(3)对本研究使用药物过敏者；(4)合并血液系统疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病及恶性肿瘤者。按照随机数字表法分为低剂量组、中剂量组、高剂量组3组，每组32例。低剂量组男20例，女12例；年龄61～87岁，平均(70.36±4.78)岁；病程8个月至10年，平均(4.36±1.78)年。中剂量组男18例，女14例；年龄62～87岁，平均(71.20±7.14)岁；病程10个月至9年，平均(5.16±2.54)年。高剂量组男21例，女11例；年龄63～85岁，平均(72.56±6.49)岁；病程9个月至11年，平均(4.36±1.57)年。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经该院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1治疗方法 3组患者入院前行常规检查，如血常规、尿常规、心电图、肝肾功能检查及甲状腺功能检查等。上述检查无明显异常后行以下治疗。(1)低剂量组给予低剂量(2.5毫克/次)的多奈哌齐[卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20070181]进行治疗，1次/天，每晚睡前口服；(2)中剂量组给予中剂量(5.0毫克/次)的多奈哌齐进行治疗，1次/天，每晚睡前口服；(3)高剂量组给予初始剂量(5.0毫克/次)的多奈哌齐，1次/天，每晚睡前口服，连续治疗1个月后增加至10.0 毫克/次。3组患者治疗周期均为9个月。

1.2.2血清IGF-1水平检测 所有患者均于治疗前，治疗后3、6、9个月采集空腹静脉血5 mL。静置5 min后3 500 r/min离心8 min，离心半径10 cm，常规分离取血清置于-70 ℃冰箱待测。应用免疫放射法测定血清IGF-1水平，试剂盒购自雅培有限公司，严格按照试剂盒说明书进行检测。IGF-1的正常范围：女性37～207 ng/mL，男性42～250 ng/mL。

1.3观察指标 (1)比较3组患者治疗前，治疗后3、6、9个月的简易精神状态量表(MMSE量表)[6]、阿尔茨海默病评定量表认知分量表(ADAS-cog量表)[7]评分。其中MMSE量表包括5个测评项目，分别为定向力、记忆力、注意力、计算力和语言能力，总分30分，分数越低认知受损越严重；ADAS-cog量表包括12个项目，分别为词语回忆、命名、执行指令、定向力、意向性练习、结构性练习、词语辨认、口头表达、找词能力、语言表达、注意力、回忆测验指令，总分75分，分数越高认知受损越严重。(2)对比3组患者治疗前，治疗后3、6、9个月的IGF-1水平。(3)观察并对比3组患者治疗期间的不良反应发生情况，如失眠、呕吐、恶心、反胃等。

2 结 果

2.13组患者治疗前后MMSE量表评分比较 低剂量组治疗后3、6、9个月的MMSE量表评分较治疗前有所提高，但差异均无统计学意义(P>0.05)。中剂量组与高剂量组治疗后3、6、9个月的评分较治疗前有所提高，评分呈递增趋势，但治疗后3个月与治疗前的评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后6、9个月的评分与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。高剂量组治疗后6、9个月的评分高于中剂量组、低剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.23组患者治疗前后ADAS-cog量表评分比较 低剂量组治疗后3、6、9个月的ADAS-cog量表评分较治疗前下降，但差异均无统计学意义(P>0.05)。中剂量组与高剂量组治疗后3、6、9个月的评分较治疗前下降，评分呈递减趋势，其中治疗后3个月与治疗前评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后6、9个月的评分与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。高剂量组治疗后6、9个月的评分低于中剂量组、低剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.33组患者治疗前后IGF-1水平比较 低剂量组治疗前与治疗后3、6、9个月的IGF-1水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。中剂量组与高剂量组治疗后3、6、9个月的IGF-1水平较治疗前上升，呈递增趋势，其中治疗后3个月与治疗前IGF-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后6、9个月与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)。高剂量组治疗后6、9个月的IGF-1水平高于中剂量组、低剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 3组患者治疗前后MMSE量表评分比较分)

注：与同组治疗前相比，*P<0.05；与低剂量组相比，#P<0.05；与中剂量组相比，△P<0.05。

表2 3组患者治疗前后ADAS-cog量表评分比较分)

注：与同组治疗前相比，*P<0.05；#与低剂量组相比，#P<0.05；与中剂量组相比，△P<0.05。

注：与同组治疗前相比，*P<0.05；#与低剂量组相比，#P<0.05；与中剂量组相比，△P<0.05。

2.43组患者治疗期间不良反应发生情况比较 低剂量组有4例患者出现不良反应，其中2例为失眠，2例为恶心、反胃等症状；中剂量组有5例患者出现不良反应，其中1例为失眠，3例为呕吐，1例为恶心、反胃等症状；高剂量组有4例患者出现不良反应，其中2例为失眠，2例为呕吐。所有失眠患者均改为早上服药，之后失眠症状消失；所有出现消化道不适症状患者均继续服药且后续不适症状消失。3组患者治疗期间不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.027，P=0.962)。

3 讨 论

AD是一种中枢神经系统退行性病变，患者通常伴有认知功能障碍，具有发病率高、致残率高的特点，严重影响患者的健康及生活质量，给患者家庭及社会带来巨大的经济负担[8]。AD的发病机制尚不十分明确，临床上治疗AD的药物主要以阻止发病、延缓疾病进展、改善患者的认知功能及记忆力为目的，但疗效一般，AD已经成为困扰广大医学科研人员及临床医师的一大难题。多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，具有可逆性、高选择性等优点，目前被临床广泛使用。近年来较多研究结果显示，多奈哌齐治疗AD患者的疗效确切[9-10]。由于每项研究纳入病例数不一致，且试验剂量也略有不同，因此尚不能为多奈哌齐的确切剂量提供充足的证据。IGF-1是一种广泛分布在中枢神经系统的神经营养因子，在神经系统的增殖、分化及神经功能调控方面起重要作用。较多研究表明，IGF-1与AD关系密切，它通过影响大脑内β-淀粉样蛋白毒性、减少神经元内蛋白质磷酸化等，从而在认知功能中发挥重要作用[11-12]。

本研究结果表明，低剂量组治疗前与治疗后3、6、9个月的MMSE、ADAS-cog量表评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，中剂量组与高剂量组治疗后6、9个月的MMSE、ADAS-cog量表评分与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，且高剂量组治疗后6、9个月的MMSE量表评分高于中剂量组、低剂量组(P<0.05)，ADAS-cog量表评分低于中剂量组、低剂量组(P<0.05)。这提示多奈哌齐在改善患者认知功能，提高患者日常生活能力方面存在剂量效应：2.5 mg剂量可在一定程度上改善上述量表评分，但治疗前后数据差异均无统计学意义(P>0.05)，提示认知功能障碍并未得到缓解；5.0 mg剂量与10.0 mg剂量均可改善患者认知功能，且10.0 mg剂量改善认知功能的效果更为显著，这与任钦等[13]研究结果一致。多奈哌齐改善认知功能的可能机制：AD患者中枢胆碱能神经元的蛋白质变性，使神经元活性降低，而多奈哌齐作为胆碱酯酶抑制剂可以使胆碱酯酶活性受到抑制，使中枢胆碱能系统激活，从而改善患者认知功能，提高患者日常生活能力并改善患者生活质量[14]。本研究结果还显示，中剂量组与高剂量组IGF-1水平在治疗后6、9个月与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，且高剂量组治疗后6、9个月的IGF-1水平高于中剂量组、低剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)。这表明多奈哌齐治疗AD可显著提升血清IGF-1水平，且存在量效关系，高剂量的多奈哌齐效果更佳。IGF-1及其受体在健康人大脑内广泛分布，在大脑皮层、下丘脑、海马及小脑皮层均有表达，而AD患者额叶皮质、海马和下丘脑部位的IGF-1及其受体表达减少，造成记忆功能障碍[15]。多奈哌齐可能通过参与调控IGF-1信号转导通路上调AD患者血清IGF-1水平，这也可能是不同剂量的多奈哌齐调控效果不同的原因。治疗过程中3组不良反应发生率较低，且差异无统计学意义(P>0.05)，表明不同剂量的多奈哌齐治疗AD患者的安全性高。

综上所述，多奈哌齐可显著改善AD患者认知功能，提升血清IGF-1水平，安全性佳。其中10.0 mg剂量较5.0 mg剂量治疗效果更高，临床应根据患者实际症状灵活给药、坚持治疗。