小剂量雷公藤总苷联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者临床症状、炎性因子及关节功能的影响

陈士军，朱卫民，田培军

类风湿关节炎是临床常见的全身性自身免疫性疾病，其发病原因及发病机制尚未明确。有学者认为类风湿关节炎的发病及转归与肿瘤坏死因子、致炎性细胞因子等水平增加相关，临床表现为典型的症状及体征，包括关节疼痛、关节肿胀、晨起关节僵硬、畸形，如手指“鹅颈畸形”、膝关节屈曲畸形、髋关节屈曲畸形等，随着病程的进展至中晚期时，致残率较高，直接影响了患者的生活质量[1-2]。甲氨蝶呤是临床治疗类风湿关节炎常用的免疫抑制剂，长期应用甲氨蝶呤的不良反应发生率较高，但中西医结合治疗可有效提高治疗效果[3]。本研究分析小剂量雷公藤总苷联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者临床症状、炎性因子及关节功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取安康市中心医院2017年10月—2018年2月收治的类风湿关节炎68例，根据治疗方法的不同，分为对照组与观察组，每组各34例。观察组女21例，男13例；年龄19～71(46.12±6.45)岁；病程6个月～8.4年(3.89±1.26)年；合并冠心病3例，糖尿病4例。对照组女22例，男12例；年龄19～70(47.26±6.96)岁；病程7个月～8.3年(3.89±1.26)年；合并冠心病2例，糖尿病3例。两组年龄、性别、病程等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①所有患者均签署知情同意书；②无本研究相关药物过敏史；③符合“2010 ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准”制定的类风湿关节炎诊断标准[4]。排除标准：①存在严重心、肝、肾等脏器疾病者；②妊娠期或哺乳期女性；③入组前30 d内服用免疫抑制剂者；④临床资料丢失或不完整者。

1.3治疗方法 两组均予常规治疗，即口服吲哚美辛(广东华南药业集团有限公司生产，国药准字H44020701)0.1 g、3/d，配合合理饮食，避免食用高脂肪、高胆固醇食物。在此基础上，对照组予甲氨蝶呤(上海上药信谊药厂有限公司生产，国药准字H31020644，规格：2.5 mg×100片)15 mg口服，每周1次；观察组予小剂量雷公藤总苷联合甲氨蝶呤治疗，即口服雷公藤总苷(江苏美通制药有限公司生产，国药准字Z32021007)10 mg、3/d，氨甲蝶呤7.5 mg、每周1次。两组均治疗3个月，其中吲哚美辛于治疗1个月后剂量减半，治疗2个月后停止服用。

1.4观察指标 比较治疗前、治疗后临床症状、炎性因子相关指标、关节功能变化，记录不良反应发生情况。

1.4.1临床症状评估：临床症状包括晨僵时间、关节疼痛程度、双手平均握力、关节压痛数及关节肿胀数，其中关节疼痛程度采用视觉模拟评分(visual analogue score， VAS)进行评估，总分0～10分，分数越高表示关节疼痛程度越严重；利用手捏血压计球囊测压法测量双手握力，并计算平均握力。

1.4.2炎性因子相关指标检测：采集所有患者治疗前、治疗后清晨抽取空腹肘静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)水平，利用免疫散射比浊法检测C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、类风湿因子(rheumatoid factor, RF)水平，检测方法均严格按照说明书进行；利用魏氏法检测红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate， ESR)。

1.4.3关节功能评估：根据“关节功能障碍分级标准”[5]进行关节功能评估：①Ⅰ级：患者可进行日常生活、工作；②Ⅱ级：患者可进行一般日常生活、某种职业工作，存在活动受限；③Ⅲ级：患者可进行一般日常生活，但无法参与某种工作或项目，活动受限；④Ⅳ级：患者日常生活不能自理、工作能力受限。

2 结果

2.1临床症状比较 两组治疗前晨僵时间、关节疼痛程度、双手平均握力、关节压痛数及关节肿胀数比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，观察组治疗后晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数减少，关节疼痛程度降低，双手平均握力升高，差异有统计学意义(t=25.104、P<0.001，t=9.978、P<0.001，t=9.563、P<0.001，t=12.939、P<0.001，t=12.891、P<0.001)；与本组治疗前比较，两组治疗后晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数显著减少，关节疼痛程度明显降低，双手平均握力显著升高，差异有统计学意义(观察组：t=34.570、P<0.001，t=25.840、P<0.001，t=27.125、P<0.001，t=16.611、P<0.001，t=18.591、P<0.001；对照组：t=15.681、P<0.001，t=15.063、P<0.001，t=12.906、P<0.001，t=7.6757、P<0.001，t=13.284、P<0.001)。见表1。

表1 采用不同治疗方法的类风湿关节炎两组临床症状比较

注：观察组予小剂量雷公藤总苷联合甲氨蝶呤及常规治疗，对照组予甲氨蝶呤及常规治疗；与对照组同一时间比较，bP<0.01；与本组治疗前比较，dP<0.01

2.2炎性因子相关指标比较 两组治疗前IL-6、ESR、CRP、RF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，观察组治疗后IL-6、ESR、CRP、RF水平降低，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；与本组治疗前比较，两组治疗后IL-6、ESR、CRP、RF水平显著下降，差异有统计学意义(观察组：t=17.039、P<0.001，t=12.861、P<0.001，t=6.441、P<0.001，t=6.247、P<0.001；对照组：t=9.616、P<0.001，t=7.774、P<0.001，t=3.553、P<0.001，t=4.619、P<0.001)。见表2。

表2 采用不同治疗方法的类风湿关节炎两组炎性因子相关指标比较

注：观察组予小剂量雷公藤总苷联合甲氨蝶呤及常规治疗，对照组予甲氨蝶呤及常规治疗；IL-6指白细胞介素-6，ESR指红细胞沉降率，CRP指C-反应蛋白，RF指类风湿因子；与本组治疗前比较，bP<0.01

2.3关节功能障碍分级比较 两组治疗前关节功能障碍分级比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，观察组治疗后关节功能障碍分级Ⅰ级比例升高，Ⅱ级、Ⅲ级比例降低，但差异无统计学意义(P>0.05)；与本组治疗前比较，观察组治疗后关节功能障碍分级Ⅰ级比例上升，Ⅱ级比例下降，差异有统计学意义(χ2=7.124、P=0.008，χ2=4.300、P=0.038)。见表3。

表3 采用不同治疗方法的类风湿关节炎两组关节功能障碍分级比较[例(%)]

注：观察组予小剂量雷公藤总苷联合甲氨蝶呤及常规治疗，对照组予甲氨蝶呤及常规治疗；与本组治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01

2.4不良反应发生情况比较 两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=1.308，P=0.253)，且治疗过程中均未出现严重不良反应，给予对症处理后症状好转。见表4。

表4 采用不同治疗方法的类风湿关节炎两组不良反应发生情况比较[例(%)]

注：观察组予小剂量雷公藤总苷联合甲氨蝶呤及常规治疗，对照组予甲氨蝶呤及常规治疗

3 讨论

类风湿关节炎是一类外周关节非特异性炎性疾病，其病因尚未完全清楚，约2/3的类风湿关节炎患者为女性，主要好发于手、腕、足等小关节处，临床表现为关节、肌肉疼痛或红肿，发病缓慢，随着病情进展，严重者可出现关节畸形、骨骼肌萎缩等症状，并且病情可反复发作，约21.1%的患者伴有心肌炎、心内膜炎、心包炎等疾病。若类风湿关节炎患者出现心悸、气促、心前区疼痛等症状，可对其日常生活及工作产生重大影响[5-7]。甲氨蝶呤是目前治疗类风湿关节炎的常用药物，属于抗叶酸类抗肿瘤药，作为一类叶酸还原酶抑制剂，有直接抗炎作用，主要通过抑制四氢叶酸水平，阻止嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸生物合成，影响免疫活性细胞DNA合成，以达到控制类风湿关节炎病情进展的目的[8-13]。有学者报道，单一使用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床疗效欠佳，无法达到预期效果[14-15]。

本研究收集了68例类风湿关节炎的临床资料，观察了单纯甲氨蝶呤及小剂量雷公藤总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床效果，比较临床症状、炎性因子相关指标及关节功能变化，结果显示，两组治疗后晨僵时间、关节疼痛程度、双手平均握力、关节压痛数及关节肿胀数均较治疗前明显改善，且观察组上述指标改善程度大于对照组，提示小剂量雷公藤总苷联合甲氨蝶呤改善类风湿关节炎患者临床症状的效果明显优于单纯甲氨蝶呤。雷公藤总苷提取于卫矛科植物雷公藤根，具有除湿消肿之功效。现代药理研究已证实雷公藤总苷有抗炎、抑制细胞免疫和体液免疫等作用，与甲氨蝶呤联合使用时，减少了甲氨蝶呤剂量，提高了治疗效果[16-17]。本文进一步研究发现，观察组治疗后IL-6、ESR、CRP、RF水平均明显低于对照组，且关节功能障碍分级Ⅰ级、Ⅱ级比例较本组治疗前改善，说明小剂量雷公藤总苷联合甲氨蝶呤改善了类风湿关节炎患者的炎性因子水平及关节功能，与既往研究结果相符[18-20]。CRP、IL-6主要促进机体炎性反应，作用机制为刺激自然杀伤细胞加快分泌γ-干扰素，诱导T淋巴细胞高表达FasL分子以损伤相应器官，其水平降低证实机体炎性状态好转。

综上所述，小剂量雷公藤总苷联合甲氨蝶呤能更有效改善类风湿关节炎患者的临床症状、炎性因子水平及关节功能，且不良反应发生率低。