新型冠状病毒肺炎合并急性ST段抬高型心肌梗死的诊治

宋智勇，姜 超，罗东雷

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的急性传染病，于2019年12月底在我国湖北省武汉市出现[1]。目前全国已确诊77 658例，其中不乏合并急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST elevation myocardial infarction， STEMI)患者。根据中国《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案(试行第六版)》[2]，COVID-19合并STEMI、心力衰竭、高血压、糖尿病等基础疾病时，多表现为重症COVID-19。近期国外一项研究对41例COVID-19进行分析，约12%的COVID-19患者存在心肌损伤[3]。美国心脏病协会2020年2月13日发布公告指出，约40%的COVID-19患者合并STEMI、恶性心律失常、心力衰竭等循环系统疾病[4]，故 COVID-19患者心血管事件的发生风险需高度重视。因疫情期间的特殊性，在全国多数地区限制交通的大背景下，给STEMI的及时诊治带来了新的挑战。现就COVID-19合并STEMI的诊治现状做一综述。

1 COVID-19影响循环系统的作用机制

COVID-19的病原体与非典型肺炎病毒(SARS-nCoV)不同，为一种新型β冠状病毒。病毒基因组检测结果显示[5]，2019-nCoV和SARS-nCoV的基因组有86.9%序列同源性，虽然COVID-19的作用机制尚不完全明确，但Xu等[6]研究提示，冠状病毒可能与SARS-nCoV一样通过血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2， ACE2)侵入呼吸系统细胞。欧会林与李兰娟[7]认为，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system， RAS)在病毒性呼吸道传染病如非典型肺炎(SARS)、流行性感冒(流感)等疾病的诊治及预后评估方面十分重要。细胞ACE2 基因的大量表达与新型冠状病毒S蛋白的易感性呈正相关，病毒感染细胞通过转染ACE2使病毒增殖能力加倍，故能够阻断ACE2的药物便可干扰病毒RNA复制。当冠状病毒侵入机体时，导致细胞ACE2表达下降，血管紧张素(Ang)Ⅱ表达升高，不恰当激动肺组织细胞血管紧张素受体(AT)1，造成肺损伤。此外，冠状病毒的感染亦导致心肌收缩力下降，可能与ACE2将AngⅡ转化为Ang(1-9)或Ang(1-7)，同时转化产物有调节血压、抗粥样硬化和改善心功能等作用有关。因此，冠状病毒破坏ACE2途径，可能干扰机体生理性对抗RAS的心血管保护作用。Oudit等[8]经动物及尸检结果发现，SARS-nCoV可损伤心肌，降低ACE2表达，35%的SARS患者的心肌细胞发现了冠状病毒RNA，同时病理检查可见巨噬细胞浸润和心肌损伤，可能为COVID-19患者心肌酶升高的原因。国外学者回顾性研究发现，给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可降低病毒性肺炎患者的病死率，且亲脂性ACEI组与非亲脂性ACEI组在降低患者30 d病死率方面有明显的统计学差异[9]。然而，欧会林与李兰娟[7]指出AngⅡ及ACE2系统引发急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的具体机制尚不明确，目前研究只能为临床带来些许启示作用。

COVID-19患者表现为发热、胸部CT影像改变、白细胞正常或降低、淋巴细胞计数减少、凝血功能异常等。根据目前疫情数据分析，COVID-19感染对循环系统的影响主要体现在病毒的直接影响及发热、低氧、炎性反应及休克等COVID-19所致的病理生理状态对循环系统的干扰。有文献报道，SARS-nCoV可感染心肌细胞，导致病毒性心肌炎，因2019-nCoV与其同属冠状病毒科，依据生物界结构相似功能也相似的特点，推测2019-nCoV有侵袭心肌细胞致病毒性心肌炎的作用[8]。此外，循环系统疾病合并COVID-19感染患者一般为重症患者，其自身免疫力低下，处于应激、高凝状态，易合并其他病原体感染。Chen等[10]分析99例COVID-19的临床资料，其中1%出现细菌感染，4%出现真菌感染，52%出现白细胞介素-6升高，85%出现血红细胞沉降率加快，86%出现C-反应蛋白升高，16%出现活化部分凝血活酶时间下降，30%出现凝血酶原时间下降，提示机体处于高凝状态，增加了STEMI合并COVID-19感染患者的病死率。

发热是COVID-19感染的常见症状，其对循环系统的影响，轻症患者主要表现为心率加快、心肌耗氧量增加、心排出量下降，可能诱发STEMI患者出现心力衰竭、心律失常，加重缺血症状，故对发热所致的心脏问题，应以物理降温为主并适当给予药物治疗，酌情给予β受体阻滞剂以降低心率。重症COVID-19常影响肺呼吸膜的气体交换功能，致顽固性低氧血症，而机体氧供给障碍则严重影响细胞有氧呼吸的高获能途径，促进无氧酵解，不仅获得更少的能量，而且糖、脂等生物燃料的不完全氧化产生大量有机酸及氧自由基，损伤细胞膜的双分子脂层。随着供氧不足状态持续进行，细胞膜及内质网Ca2+泵功能异常，使细胞内Ca2+浓度升高，进一步造成细胞膜、细胞质及核物质损伤。此外，低氧还能诱导炎性细胞浸润及炎性因子释放，增大血管通透性，促进液体向组织间隙渗出，使循环血容量不足而加剧心肌缺血。郭栋等[11-12]报道，重型COVID-19低氧血症可使血氧饱和度降至0.2，造成非冠脉闭塞性心肌梗死。此外，应激状态下，机体儿茶酚胺大量释放，导致心律失常、血压升高等不良反应[13]。

2 抗COVID-19药物对循环系统的影响

因疫情的突发性，目前尚未证明COVID-19对现有抗病毒药物敏感。由于冠状病毒科的病毒互相之间基因同源性较高，入侵宿主的方式相同或相近，推测抗SARS-nCoV的药物及其他对呼吸道病毒有抑制作用的药物可能对COVID-19有抑制作用。

2.1人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂 江华等[14]分析SARS和中东呼吸综合征(MERS)病例资料，认为洛匹那韦/利托那韦(LVP/r)对COVID-19可能有效。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》[2]和《北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案(V2.0)》[15]均建议给予LVP/r治疗。洛匹那韦(LVP)是HIV-1和HIV-2蛋白酶抑制剂，利托那韦主要通过抑制CYP3A4介导的LVP代谢，从而提升LVP的血药浓度，且LVP能阻断Gag-Pol聚蛋白分裂，干扰病毒的正常复制。达芦那韦为高选择性HIV-1蛋白酶抑制剂，能抑制病毒感染细胞HIV基因编码的低热Gag-Pol多蛋白裂解，干扰具有高度侵袭力的新病毒颗粒的形成。LVP/r及达芦那韦均为CYP3A4同分异构体抑制剂，与CYP3A4代谢类药物共同使用时，使其血药浓度升高，延长疗效并增加不良反应发生率。HIV蛋白酶抑制剂与利伐沙班和他汀类药物合用时存在药物相互作用。此外，LVP、达芦那韦还会提升血液总胆固醇和甘油三酯水平，引起高甘油三酯血症和高胆固醇血症，并且HIV蛋白酶抑制剂会升高血糖，导致新发糖尿病及加重原有糖尿病。因此，对于COVID-19合并STEMI患者，应用LVP/r等药物时应定期检测生化指标，及时处理LVP/r可能带来的糖、脂代谢紊乱。

2.2阿比多尔 阿比多尔是一类广谱抗病毒药物，主要用于抗流感病毒的治疗，通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞结合，阻断病毒增殖。此外，阿比多尔对冠状病毒亦有较强的抑制效果，能缓解冠状病毒对细胞的损伤。《武汉协和医院处置2019新型冠状病毒感染策略及说明》[16]推荐阿比多尔用于COVID-19治疗，但不宜与大环内酯类及喹诺酮类联用，否则将诱发心力衰竭、呼吸困难等症状，不利于临床治疗COVID-19感染合并STEMI患者[17]。

2.3α-干扰素 α-干扰素是机体早于病毒感染主要由免疫细胞产生的糖蛋白类抗病毒物质，在病毒感染的各个阶段均有广谱抗病毒作用，常用于呼吸道病毒感染、病毒性心肌炎、病毒性乙型脑炎等疾病的治疗。α-干扰素在COVID-19治疗中亦推荐使用，其临床试验结果显示，与利巴韦林联用有可能引起心外膜炎、心律失常等心血管不良反应，医务工作者应高度重视[18]。

2.4糖皮质激素 糖皮质激素是一类甾体类抗炎药物，具有抗炎、抗过敏、抗免疫、抗休克等作用，能有效地对抗病毒侵入机体引起的炎性免疫反应，曾在SARS期间用于治疗进行性呼吸衰竭重症患者，在此次COVID-19疫情中主要用于COVID-19引起的肺部渗出及呼吸困难，但此类药物会干扰人体正常物质代谢，引发心血管不良反应，如血压升高、血糖升高、水钠潴留、高脂血症，尤其是甲泼尼龙为急性心力衰竭患者慎用药物。COVID-19感染合并STEMI患者处于应激及凝血功能异常状态，在抗凝和抗栓治疗的基础上使用糖皮质激素治疗COVID-19时，应实时监测凝血功能，及时调整治疗方案[18]。

2.5瑞德西韦 瑞德西韦是一种小分子广谱抗病毒药物，最初应用于非洲埃博拉病毒传播的防控。国外研究报告，在美国首例COVID-19患者的治疗中，应用瑞德西韦可以明显改善患者呼吸道症状，纠正低氧血症[19]，而目前正于我国开展Ⅲ期临床试验，尚无心血管不良事件报道，可能为抗击COVID-19带来新的突破。

3 COVID-19合并STEMI的治疗

STEMI是在冠脉病变基础上，因不稳定斑块破裂、糜烂而继发血栓形成，导致冠脉血管持续完全闭塞，使冠脉血供急剧减少或中断，相应供血心肌发生缺血坏死，好发于35～84岁男性，有起病急、病死率高、再灌注时间窗窄等特点。在COVID-19疫情的前提下，依据《新型冠状病毒肺炎防控形势下急性心肌梗死诊治流程和路径中国专家共识(第1版)》[20]，STEMI诊治原则包括：①若确诊STEMI患者排除2019-nCoV感染，应按STEMI救治的正常规范诊疗；若首诊于无行急诊经皮冠脉介入治疗(PCI)能力的基层医院，首选静脉药物溶栓(如尿激酶原、阿替普酶等)，尽量避免转运相关的2019-nCoV感染。②不论有急诊PCI能力的大型心脏中心还是基层社区医院，若发现疑似或确诊COVID-19的患者合并STEMI，且STEMI发病为12 h以内，应在首诊医院进行药物溶栓，溶栓成功者则转至重症隔离病房进行医学观察，之后若能除外2019-nCoV感染，便转至心内科病房择期行冠脉造影及PCI；若确诊2019-nCoV感染则必须转入定点救治COVID-19的传染病相关医院进行后续治疗；针对发病时间在12～24 h的STEMI患者，若有明显胸痛且ST段不回落，应适当放宽溶栓指征。③当静脉药物溶栓失败或有溶栓禁忌证者，应立即评估行急诊PCI手术的利弊与医务人员可能感染2019-nCoV的风险，如果COVID-19发生风险高或即便PCI手术益处大，但患者及家属不同意行PCI，或发病时间>12 h且血流动力学状态稳定时，可转至COVID-19隔离病房给予保守治疗，并同时治疗2019-nCoV感染；若行PCI手术益处大于风险且患者及家属均同意，则尽可能转至有急诊PCI能力的中心进行救治。根据《新型冠状病毒肺炎防控形势下急性心肌梗死诊治流程和路径中国专家共识(第1版)》，COVID-19疫情下STEMI患者诊治流程图见图1[20]。此外，呼吸道感染是心力衰竭第一诱因，COVID-19可能直接感染心肌细胞或引起炎性风暴等使COVID-19合并STEMI的患者处于炎性反应、应激、高凝状态，易感染其他病原体并发展为重症病例，最终死于心力衰竭、恶性心律失常、全身多脏器功能障碍(MODS)。因此，对于STEMI合并COVID-19或疑似感染者，注意监测心功能，必要时可早期应用抗生素预防细菌和真菌感染，严格控制出入量，保证患者出入量负平衡。

4 重症COVID-19合并STEMI

根据我国《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案(试行第六版)》[2]，将COVID-19分为普通型、重型和危重型。世界卫生组织指南将COVID-19分为单纯性感染、轻症肺炎、重症肺炎、ARDS、脓毒症和脓毒症休克[21]。Li等[22]分析425例COVID-19，发现COVID-19中位发病年龄59岁。根据2003年SARS疫情数据[23]，SARS-nCoV感染合并心脑血管病的发病率为17%，其中重症SARS和MODS的发病率分别是无基础疾病患者的1.89倍和1.974倍。因此，心血管疾病合并COVID-19易发展为重症，病死率更高，应引起医务工作者重视。Vieillard-Baron等[24]报道，感染性休克者6 h内约20%出现左心室功能障碍，发病1～3 d左心室功能障碍的发生率为60%。若COVID-19引起急性全身感染，可抑制心功能，直接或间接感染心肌，使心脏泵功能减低，心排出量减少以致不能满足全身组织代谢需求，甚至引发心源性休克和MODS。此外，心功能障碍和心血管炎性反应可致脑利钠肽和肌酸激酶同工酶升高[25]。

根据《中国急诊感染性休克临床实践指南》[26]，对COVID-19合并STEMI且出现感染性休克的重症患者，积极给予循环支持、充分液体复苏、改善微循环，适当应用血管活性药物，必要时进行血流动力学检测、循环替代、体外膜肺氧合(ECMO)治疗等。ECMO的实施对医务人员专业程度要求较高，在中国《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》[2]建议，对规范内科治疗无效的2019-nCoV危重感染者可行ECMO治疗。临床应用时根据患者病情的不同，主要使用VV-ECMO及VA-ECMO两种模式。VV-ECMO主要用于仅有呼吸衰竭的患者，是呼吸支持首选模式，能优化机械通气治疗下仍不能有效缓解低血氧饱和度的重症患者，与呼吸机相比，其在逆转顽固性低氧、降低呼吸机相关肺损伤方面有明显优势，且便于容量的调控，常选取股静脉及颈内静脉作为血管通路，其中股静脉为引流通路，颈内静脉为灌注通路。因VV-ECMO只能进行气体交换支持，对血流动力学紊乱无效，故重症患者的循环稳态的维持仍要依靠自身心脏泵血功能，若用此模式治疗COVID-19合并STEMI的重症患者时，要严格监测心功能，当血流动力学不稳定且保守治疗无效时，可考虑VA-ECMO模式。VA-ECMO模式可同时提供循环和呼吸支持，是各类急性心功能障碍合并呼吸衰竭患者的首选呼吸方式，亦能给心源性休克及失代偿性心力衰竭提供有力的循环支持。当2019-nCoV感染患者因基础心血管病加重、新发STEMI或急性非ST段抬高型心肌梗死、合并细菌和(或)真菌感染导致心源性休克或心脏骤停时，要及时给予VA-COME模式支持治疗[27]。

图1 新型冠状病毒肺炎感染合并急性ST段抬高型心肌梗死的诊治流程图

注：STEMI指急性ST段抬高型心肌梗死，2019-nCoV指新型冠状病毒，PCI指经皮冠脉介入治疗，CCU指心内科重症监护病房

5 总结

COVID-19疫情给我国的社会秩序带来极其严重的影响，亦给我国的卫生防疫带来了前所未有的挑战。目前医学界认为，COVID-19会累及循环系统，STEMI患者在COVID-19后更易发展为重症患者，使病死率大大提高，故及时准确的诊治对此类患者的救治至关重要，并且在坚持治疗的同时注重病毒防护，避免感染。提请急诊科、心内科、重症医学科及疫情一线医务工作者要提高对COVID-19合并STEMI患者的重视，让我们共同努力，做好自身防护，始终保持积极向上的姿态，春天终会来临，疫情终将过去。