早期抗凝干预用于经颈静脉肝内门体静脉支架分流术联合PSE治疗肝硬化患者价值探讨*

赵 平,黎 涛,谢吉良,郑 波

经颈内静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatie portosystemic shunt,TIPS)是治疗肝硬化并发门脉高压症的有效方法。有资料显示,经颈静脉途径在肝内门静脉与肝静脉之间穿刺,构建门体分流通道,可促使门静脉压力下降,控制或减少食管胃底静脉曲张出血,降低病死率[1]。另有报道称,在行TIPS术的同时联合部分脾栓塞术(partial splenic embolization,PSE)治疗,在分流的基础上栓塞部分脾动脉,能在一定程度上缓解经脾汇入门静脉主干的血流量,进一步诱导门脉压力下降[2]。目前,虽然TIPS联合PSE术已被广泛用于治疗肝硬化门静脉高压患者,但临床研究发现术后仍会出现门静脉血栓,而后者属于深部血栓性疾病,发生于人体门静脉系统,包括脾静脉、肠系膜静脉、门静脉主干及其分支等,临床类型复杂多变,表现不一,轻者无明显症状,重者则可危及生命。因此,术后早期抗凝治疗尤为重要。PSE术后早期抗凝能有效预防门静脉血栓形成,其中低分子肝素和华法林在临床应用广泛[3]。本研究应用低分子肝素联合华法林早期干预经TIPS联合PSE术治疗的肝硬化门静脉高压症患者,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年9月～2018年9月我院收治的肝硬化并发门静脉高压症患者86例,男58例,女28例;年龄28～65岁,平均年龄为(54.1±6.9)岁。诊断符合《酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[4]或《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]标准,均经CT、MRI和肝组织病理学等检查诊断,经胃镜检查存在不同程度的食管胃底静脉曲张。无手术禁忌证,心肺功能基本正常,术前肝功能Child-Pugh分级为A级或B级,既往未行外科分流术或脾切除术,入组前1个月未服用过抗凝或抗血小板聚集药物。排除标准：(1)伴严重心、肝、肾、肺等原发性疾病或精神疾患;(2)合并肝癌、胰腺癌或胃癌等恶性肿瘤;(3)伴有溃疡性结肠炎、克隆氏病、系统性红斑狼疮等炎性疾病或血液系统疾病;(4)肝移植术后、存在门静脉海绵状变性、布-加氏综合征、门静脉畸形;(5)合并其他腹部手术史;(6)未得到控制的感染或败血症;(7)存在门静脉血栓。采用抽签法随机将患者分为两组,每组43例,两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05,表1)。患者及其家属签署知情同意书,本研究获得我院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料【%,(±s)】比较

表1 两组一般资料【%,(±s)】比较

例数Child-Pugh分级A级 B级病因酒精 肝炎 肝炎合并酒精原因不明食管胃静脉曲张分型GOV1型 GOV2型 IGV1型观察组 43 25(58.1) 18(41.9) 10(23.3) 27(62.8) 5(11.6) 1(2.3) 25(58.1) 15(34.9) 3(7.0)对照组 43 23(53.5) 20(46.5) 8(18.6) 25(58.1) 6(14.0) 4(9.3) 23(53.5) 16(37.2) 4(9.3)

1.2 手术方法 行TIPS术和PSE术,具体操作参照《经颈静脉肝内门体静脉分流术治疗肝硬化门静脉高压共识意见》[6]。术中彻底止血,尽可能减少术中出血,术后未用止血药物,按术中出血情况适量输血,并行护肝和抗感染治疗。在对照组,给予肝素钠注射液(成都市海通药业有限公司,国药准字H51021208)3000 U皮下注射。术后第3 d开始给予阿司匹林(江西制药有限责任公司,国药准字H36020722)100 mg口服,1次/d;在观察组,术后第1～5 d开始,给予低分子肝素(江苏万邦生化医药股份有限公司,国药准字H20020247)3000 U皮下注射,1次/d。在第3 d,给予华法林(上海医药集团有限公司,国药准字 H31022123)5 mg口服,1次/d。治疗5 d后,停用低分子肝素,单用华法林口服,按照国际标准化比值处于2～3之间,调整华法林用量至2～5 mg,1次/d。出院后门诊定期复查血常规,待PLT恢复正常值范围后,停止用药或调整用药。

1.3 检测与检查 使用Sysmex CA7000型全自动血凝分析仪(日本希森美康株式会社)测定 PT和APTT(德国 Dade Behring Marhurg公司);使用Sysmex XE2100全自动血细胞分析仪测定PLT(日本希森美康株式会社);使用GE VIVID-7型彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司)测定门静脉血流动力学指标。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0软件处理数据,以百分率(%)表示计数资料,组间行x2检验,以(±s)表示计量资料,组间行t检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组手术前后PLT、PT和APTT比较 术后第7 d,两组PLT均显著高于术前(P＜0.05),两组PLT、PT和APTT差异均无统计学意义(P＞0.05,表2)。

2.2 两组手术前后门静脉血流动力学指标比较 术后第7 d,两组门静脉直径、门静脉血流流速和血流量显著低于术前(P＜0.05,表3)。

2.3 两组术后并发症发生率比较 术后随访3个月,两组腹水、出血、肝性脑病、皮肤瘀斑和发热发生率均无统计学差异(P＞0.05),但观察组门静脉血栓形成发生率显著低于对照组(P＜0.05,表4)。

表2 两组PLT、PT和APTT( ±s)比较

表2 两组PLT、PT和APTT( ±s)比较

例数 PLT(×109/L) PT(s) APTT(s)观察组术前 43 58.0±20.1 12.0±1.5 40.1±2.6术后7 d 43 274.3±30.2 15.5±1.3 49.6±3.1对照组术前 43 61.0±24.4 12.2±1.2 41.4±2.7术后7 d 43 257.6±29.7 15.4±1.5 49.6±3.7

表3 两组门静脉血流动力学指标( ±s)比较

表3 两组门静脉血流动力学指标( ±s)比较

例数 门静脉直径(mm) 门静脉血流(cm/s) 门静脉血流量(ml/min)观察组术前 43 14.2±2.3 14.8±2.4 1372.5±472.0术后7 d 43 12.2±2.2 12.6±2.3 910.6±260.2对照组术前 43 13.8±2.3 15.1±4.0 1354.0±340.7术后7 d 43 12.1±2.0 13.0±4.1 889.4±192.6

表4 两组术后并发症发生率[n(%)]比较

2.4 随访情况 在随访3个月内,对照组死亡1例,因术后第3周出现食管静脉曲张破裂大出血而死亡,观察组无死亡病例。

3 讨论

采用TIPS联合PSE可达到分流与断流的双重作用,降低门脉压力,有效缓解脾功能亢进,并可部分保留脾脏功能,改善机体免疫调节功能[7-9]。但TIPS术后易形成门静脉血栓,与支架选择不当或胆汁漏等因素有关[10]。在PSE术后,由于血小板数量增多、脾静脉血流淤滞、血流动力学紊乱等因素的影响,也会诱发门静脉血栓形成[11]。目前,临床学者多建议在术后应早期行短期药物抗凝治疗,如低分子肝素、华法林和阿司匹林等。

大量临床研究证实,肝硬化患者门静脉血栓形成与凝血和抗凝功能紊乱有关。凝血因子Ⅷ与自然抗凝因子间比值升高,或抗凝成分蛋白C或蛋白S下降,均可诱导血栓形成,尤其是术中出血量大、门静脉血管严重受损后,会激活凝血系统,导致术后机体呈高凝状态[14,15]。低分子肝素属处理血栓性疾病的常用抗凝药物,由普通肝素降解产生,平均分子量达3500～4500 kD,其抗凝作用主要表现在：(1)抑制多种凝血因子活性,尤其是凝血因子Xa,使优球蛋白溶解时间缩短,促进纤维蛋白溶解;(2)低分子肝素结合血管内皮细胞,可诱导内源性氨基多糖释放,后者抗血栓效果明显;(3)可改变血液黏度,促进血液流动,引起血细胞表面电荷增加,增强抗凝和抗血栓作用[16]。华法林属维生素K拮抗剂,通过拮抗维生素K作用,诱导肝脏合成凝血酶原和凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ减少。当凝血因子消耗后才发挥抗凝作用,故作用时间较长,应早期应用[17]。

临床已证实华法林可抑制凝血酶原及其他凝血因子的形成 ,有效预防门静脉血栓形成,但其对已合成的凝血因子无影响,故联合应用低分子肝素3～5 d,可达到快速抗凝的目的,对患者抗凝血功能的恢复具有一定的促进作用。阿司匹林属环氧化酶抑制剂,通过阻断环氧化酶活性而抑制血栓素形成和花生四烯酸代谢,目前临床已广泛用于预防短暂脑缺血发作、人工心脏瓣膜、心肌梗死或其他手术后血栓形成[18,19]。

本研究观察组门静脉系统血栓形成发生率明显低于对照组,证实与阿司匹林相比,早期应用低分子肝素联合华法林抗凝治疗能有效预防门静脉系统血栓形成。门静脉系统血栓形成可能还于麻醉药物的使用、抗凝治疗时间、手术技术和实施手术过程中人为因素等的影响。低分子肝素能通过增加内源性抗凝血酶活性,加速对部分凝血因子的灭活[20]。在肝硬化患者,由于抗凝血酶合成减少,导致其抗凝功能状态难以准确评估,需测定抗Xa水平,以监控低分子肝素的用量。另外,肝硬化患者抗凝血酶Ⅲ生成下降,导致低估了抗X因子水平,出血的风险可能增加。换言之,抗Xa活性并不能准确反映实际抗凝水平,而肝硬化患者往往存在水肿、腹水,无法获知其实际体质量并准确计算低分子肝素的用量,故抗凝药物用量不足往往会导致抗凝效果差,而过量则可能导致出血风险增加。应用阿司匹林与华法林时,同样需要监测药物剂量。关于不同剂量药物预防TIPS联合PSE术后门静脉血栓形成的疗效问题尚缺乏临床试验的证据。