γ-谷氨酰转肽酶/胆碱酯酶比值预测慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的效能评价*

杨可芷,陆 伟,黄 丹,李秀芬,王雁冰,周新兰,丁蓉蓉,张占卿

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者肝纤维化程度的无创预测已取得很大进展[1-4],但迄今只有天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值(aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI)和基于4因子的纤维化指数(fibrosis index based on the 4 factors,FIB-4)被推广应用[4-6]。最近,Lemoine et al[7]构建了γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,GGT)/血小板比值(GGT to platelet ratio,GPR),其预测肝纤维化程度的效能高于或接近APRI和FIB-4。血清胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)与肝纤维化程度密切相关[8],并可用于肝脏储备功能的评估[9]。新近,我们构建了一个新模型,即GGT/ChE比值(GGT to ChE ratio,GCR)用于评估CHB患者肝纤维化程度,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2006年8月～2017年7月复旦大学附属公共卫生临床中心收治的初治CHB患者2361例,其中HBeAg阳性1335例,HBeAg阴性1026例。诊断符合慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)的标准[6]。合并其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝损害、酒精性肝病和胃肠道疾病的患者、近6个月内曾接受过核苷(酸)类、干扰素类、甘草酸类和苦参碱(素)类药物治疗的患者被排除。

1.2 病理学评价 采用1秒钟穿刺法行经皮肝穿刺。采用Scheuer评分系统评价肝组织学病变[10],病理学分期≥S2和=S4分别被定义为显著肝纤维化和肝硬化。

1.3 GCR和GPR计算 GCR=GGT/正常参考值上限(upper limit of normal,ULN)÷ChE;GPR=GGT/ULN÷PLT/100[7]。

1.4 统计学方法 应用Medcalc 15.8软件行数据分析。计量资料的比较采用两独立样本Mann-WhitneyU检验。采用ROC法评价诊断效能。ROC曲线下面积(area under ROC curve,AUC)之间的差异比较采用De Long检验,P＜0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HBeAg阳性与阴性患者GCR、GPR及其构件差异比较 见表1。

表1 HBeAg阳性与阴性患者GCR、GPR及其构件【(M(IQR)】之间差异比较

2.2 GCR、GPR及其构件预测肝纤维化程度的效能分析 GCR、GPR及其构件预测HBeAg阳性和阴性患者显著纤维化和肝硬化的ROC曲线见图1～图4;GCR、GPR及其构件预测HBeAg阳性和阴性患者显著纤维化、肝硬化的AUC均显著大于对角参考线下面积(P均＜0.0001)。GCR、GPR及其构件中每个变量预测HBeAg阳性患者显著纤维化和肝硬化的AUC均接近HBeAg阴性患者(P均＞0.05)。

2.3 GCR和GPR预测肝硬化的效能分析 在HBeAg阳性和阴性患者,GCR、GPR预测显著纤维化和肝硬化的效能分析见表2和表3。参照GCR和GPR预测显著纤维化和肝硬化的Youden指数的最大值,选择最佳截断点。在GCR和GPR预测显著纤维化的特异度介于75%～85%和预测肝硬化的灵敏度介于75%～85%的重叠区间内,参照预测显著纤维化的特异度和预测肝硬化的灵敏度之和的最大或较大值,选择实用截断点。对于HBeAg阳性患者,GCR和GPR预测显著纤维化的最佳截断点为GCR＞0.079,GPR＞0.428,实用截断点为GCR＞0.100,GPR＞0.500,预测肝硬化最佳截断点为GCR＞0.129,GPR＞0.632,实用截断点为 GCR＞0.100,GPR＞0.500;对于HBeAg阴性患者,GCR和GPR预测显著纤维化最佳截断点为GCR＞0.082,GPR＞0.387,实用截断点为GCR＞0.100,GPR＞0.500,预测肝硬化的最佳截断点为GCR＞0.104,GPR＞0.812,实用截断点为GCR＞0.100,GPR＞0.500。

图1 GCR、GPR及其构件预测HBeAg阳性患者显著纤维化的ROC曲线

图2 GCR、GPR及其构件预测HBeAg阳性患者肝硬化的ROC曲线

图3 GCR、GPR及其构件预测HBeAg阴性患者显著纤维化的ROC曲线

图4 GCR、GPR及其构件预测HBeAg阴性患者肝硬化的ROC曲线

表2 GCR和GPR预测HBeAg阳性CHB患者显著肝纤维化和肝硬化的效能(%)分析

表3 GCR和GPR预测HBeAg阴性CHB患者显著肝纤维化和肝硬化的效能(%)分析

3 讨论

慢性乙型肝炎病毒感染先后经历了HBeAg阳性和阴性两个阶段。在HBeAg阳性阶段,肝炎非活动期表现为轻微肝损伤,伴或不伴有轻微纤维化,而在肝炎活动期则表现为进行性肝损伤,伴有进行性纤维化;在HBeAg阴性阶段,肝炎非活动期表现为肝损伤修复,而在肝炎活动期则表现为进行性肝组织再次损伤,伴有进行性肝纤维化[11-13]。在理论上讲,HBeAg阳性与阴性患者肝损伤和肝纤维化的生物学表现存在差异。但是,同一指标预测HBeAg阳性与阴性患者肝纤维化程度的效能比较却少有报道[7,14-16]。本文资料显示,虽然HBeAg阳性与阴性患者肝硬化的流行率相近,HBeAg阳性与阴性肝硬化患者GCR、GPR及其构件GGT、ChE和PLT水平也接近,但是,HBeAg阳性与阴性患者显著纤维化的流行率之间有统计学差异,其GGT、ChE和PLT水平之间也有统计学差异。因此,无创指标预测肝纤维化程度的效能评价应分别在HBeAg阳性和阴性患者框架内进行。

根据ROC曲线分析,在GCR、GPR及其构件中每个变量预测HBeAg阳性患者显著纤维化和肝硬化的AUC均接近HBeAg阴性患者。在HBeAg阳性和阴性患者,GCR和GPR预测显著纤维化和肝硬化的AUC的95% CI下限均分别大于0.70和大于0.75。在HBeAg阳性患者,GCR预测显著纤维化的AUC显著大于GGT、接近ChE和显著大于GPR;在HBeAg阴性患者,GCR预测显著纤维化的AUC显著大于GGT、显著大于ChE和接近GPR。在HBeAg阳性和阴性患者,GCR预测肝硬化的AUC均显著大于GGT、接近ChE和接近GPR,提示GCR和GPR预测HBeAg阳性患者显著纤维化和肝硬化的效能接近HBeAg阴性患者。无论在HBeAg阳性或阴性患者,GCR和GPR预测显著纤维化和肝硬化的效能均保持中等水平,GCR预测显著纤维化的效能大于或接近GPR。

肝组织坏死性炎症的自发性或治疗性缓解可导致纤维化吸收,但是否能伴有显著结构紊乱的肝硬化逆转尚存争议[17-20]。因此,准确判断肝硬化前的显著纤维化是有效管理CHB患者的关键。就预测纤维化程度的无创指标而言,选择对显著纤维化有较低漏诊率且对肝硬化也有较低漏诊率的单一指标实用截断点的确定对肝纤维化程度分层效果比采用多个最佳截断点更有实用意义。本文结果显示,参照最佳截断点,无论在HBeAg阳性或阴性患者,GCR和GPR预测显著纤维化的特异度均大于70%,预测肝硬化的灵敏度也均大于70%,但是GCR和GPR预测HBeAg阳性患者显著纤维化和肝硬化的最佳截断点与预测HBeAg阴性患者存在差异。参照实用截断点,无论在HBeAg阳性或阴性患者,GCR和GPR预测显著纤维化的特异度均大于或接近80%,预测肝硬化的灵敏度也均大于或接近80%,而且,预测HBeAg阳性与阴性患者显著纤维化和肝硬化的实用截断点也总能保持一致。

总之,本文采用大样本研究,分别在HBeAg阳性和阴性患者框架内,对比评价了GCR与GPR预测肝纤维化程度的效能,并提出了兼顾肝硬化逆转风险的实用截断点。无论在HBeAg阳性或阴性患者,GCR和GPR预测显著纤维化和肝硬化的效能均保持中等水平,参照GCR和GPR的实用截断点,它们预测显著纤维化的特异度大于或接近80%,预测肝硬化的灵敏度也大于或接近80%。