索非布韦联合达卡他韦治疗慢性丙型肝炎：真实世界临床研究

张健珍,曾春燕,张春兰,许 敏,李剑萍,李慧慧,关玉娟

在我国,感染丙型肝炎病毒(HCV)的人数较多,估计占全球HCV感染总人数的13%左右,实际感染人数估计超过1000万,丙型肝炎防治面临巨大的挑战[1]。HCV感染慢性化程度高,起病隐匿,是导致活动性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的重要病因之一。抗病毒治疗的目标是清除HCV感染,达到清除或减轻HCV相关性肝损害,获得疾病治愈,阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌,改善患者的长期生存质量[2]。在我国,聚乙二醇-干扰素-α(pegylated-interferon-α,Peg-IFN-α)联合利巴韦林(ribavirin,RBV),即 PR方案是治疗慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)的经典标准方案。总体上,约60%～80%患者可获得持续病毒学应答(sustained virological response,SVR)[3]。但PR方案具有严格的适应证及可能的不良反应,且治疗时间长,患者依从性差,有相当一部分患者不能治愈或不能耐受该治疗方案,使其应用受到了限制[4]。近几年,国外生产的直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents,DAAs)具有很强的抑制病毒复制的作用,可使SVR提高到90%以上[5],尤其是2014年上市的索非布韦(sofosbuvir,SOF)和达卡他韦(daclatasvir,DCV),两者联合应用实现了无干扰素方案,而且具有泛基因型感染者有效,SVR可达到95%,治疗I型HCV感染者甚至达到99%,SVR24则更是高达99.5%[6],而在用药过程中普遍不良反应较少。我们应用SOF联合DCV治疗CHC患者,观察了真实世界人群的抗病毒疗效及安全性情况,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015年9月～2017年9月就诊于本院的CHC患者43例,诊断符合2015年更新版的《丙型肝炎防治指南》[2]。

1.2 治疗方法 患者均接受SOF联合DCV治疗,SOF和DCV为患者通过不同途径购买。所有患者用药前签署DAAs抗病毒治疗知情同意书及患者病情告知书。给予SOF 400 mg口服,1次/d,DCV 60 mg口服,1次/d,治疗12 w,随访12～48 w。

1.3 临床检测 采用COBASAmpliPrep/COBASTaq-Man96全自动病毒载量分析系统(罗氏公司,美国)定量检测血清HCV RNA载量【罗氏诊断产品(上海)有限公司,检测下线为15 IU/ml】;采用PCR-荧光探针法检测HCV基因型【泰普生物科学(中国)有限公司】;使用SYSMEX全自动血液分析仪检测外周血常规;使用OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪检测肝功能和肾功能指标,其中估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)检测及计算方法为：以血Cr值为基础,根据患者年龄、性别、体质量等参数,采用MDRD简化方程计算(ml·min-1·1.73 m2)=186× 血 Cr(μmol/L)-1.154×年龄(岁)-0.203×0.742(女性)×1.233。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料呈正态分布,以(±s) 表示,采用单因素方差分析,两两比较采用最小显著差数法(LSD);计数资料以率(%)表示,采用x2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 在纳入的43例CHC患者中,男性30例,女性13例;年龄24～70岁,平均年龄为(49.74±10.29)岁。伴有2型糖尿病5例,非酒精性脂肪肝5例,高血压病2例,合并HBV感染2例,原发性肝癌接受经肝动脉化疗栓塞术治疗1例,甲状腺机能亢进症接受药物治疗后1例,垂体肿瘤术后1例,合并类风湿性关节炎1例,肾移植术1例,陈旧性肺结核1例,脑梗塞1例,左侧乳腺肉瘤术后1例,肝吸虫病1例。有明确输血史者21例,牙齿校正1例,静脉吸毒者5例,有有偿献血史2例,感染途径不详14例。初治35例(81.4%),经治8例(18.6%,其中6例接受PR方案治疗不能耐受,2例为PR治疗停药后复发)。基因分型情况：1b型24例(55.8%),6a型15例(34.9%),3a型4例(9.3%)。基线血清 HCV RNA 载量为(3.63×102～5.08×107)UI/ml,平均(7.22±1.29)×106IU/ml。小于或等于 1×104IU/ml者 11例,(1×105～1×106)IU/ml者22例,大于或等于1×107IU/ml 10例。基线血清ALT和AST升高者22例,外周血白细胞计数小于3.5×109/L者4例,血小板小于100×109/L者5例、eGFR小于90 ml·min-1·1.73 m2者 8 例(72.61 ～88.7)ml·min-1·1.73 m2,其余肝功能、血象和肾功能均正常。

2.2 总体病毒学应答情况 在治疗2 w、4 w和12 w时,血清HCV RNA阴转者分别为33例(77.0%)、40例(93.0%)和43例(100.0%);SVR12为100.0%。在43例CHC患者中,已有23例完成停药24周随访,其血清HCV RNA均阴性;18例完成停药48周随访,其血清HCV RNA均阴性。

2.3 不同基因型感染患者病毒学应答情况 在治疗2 w末,基因1b、3a和6a型感染者血清HCV RNA阴转率分别为75.0%、100.0%和73.0%;治疗4 w时HCV RNA阴转率分别为96.0%、100.0%和87.0%;治疗12 w时各基因型感染者血清HCV RNA阴转率和SVR12均为100.0%。

2.4 生化学应答情况 在治疗2 w、4 w、12 w和停药12 w,43例患者血清ALT和AST水平均显著低于治疗前水平(均P＜0.01);在治疗2 w、4 w和12 w末,生化学应答率分别为68.2%(15/22)、86.4%(19/22)和100.0%(22/22);在停药12 w末,生化学应答率仍为100.0%;到目前为止,23例患者停药24周和18例患者停药48周肝功能仍维持正常(表1)。

表1 43例CHC患者血生化和eGFR(±s)变化

表1 43例CHC患者血生化和eGFR(±s)变化

与治疗前比,①P＜0.05

ALT(U/L) AST(U/L) eGFR(ml·min-1·1.73 m2)治疗前 66.0±46.1 51.1±31.7 115.6±26.7治疗2 w 28.3±14.4① 25.4±10.4① 116.4±25.3治疗4 w 25.4±12.9① 24.7±9.6① 114.1±25.2治疗12 w 22.5±9.4① 22.8±7.7① 112.5±24.5停药12 w 21.8±8.6① 22.3±6.5① 113.5±22.8

2.5 血常规变化情况 见表2。

表2 SOF联合DCV治疗各时间点血常规变化(±s)

表2 SOF联合DCV治疗各时间点血常规变化(±s)

WBC(×109/L) HB(g/L) PLT(×109/L)治疗前 5.7±1.9 144.2±16.1 182.4±65.3治疗2 w 6.0±1.7 142.7±15.9 194.3±68.7治疗4 w 5.9±1.8 142.7±16.8 198.8±67.6治疗12 w 6.4±2.2 144.8±16.3 202.2±70.4停药12 w 6.5±2.0 146.8±16.3 202.6±68.4 F值 1.28 0.48 0.64 P值 0.28 0.75 0.63

2.6 药物安全性和不良反应情况 在治疗过程中,在43例患者中出现失眠3例、恶心2例、乏力1例、头痛1例、脱发1例。不良反应均发生于用药前2周内,在用药4周及以后上述不良反应自行缓解。无严重不良事件发生。用药前有8例基线eGFR小于90(72.61 ～88.7 ml·min-1·1.73 m2),在用药期间部分患者仍有下降,最低降至60.76 ml·min-1·1.73 m2,停药后恢复至治疗前水平。所有患者未因不良反应而停药。

3 讨论

目前认为,所有血清HCV RNA阳性的人群,只要有治疗意愿,无治疗禁忌证,均应接受抗病毒治疗[2]。我国过去主要应用PR治疗方案,总体上约60% ～80%患者可获得SVR,但PR方案会引起白细胞减少、血小板减少等血象异常、出现血糖、甲状腺功能异常、皮疹等不良反应,且费用昂贵,疗程长达48周,很多患者不能耐受PR治疗,依从性差。自从2011年DAAs问世以来,宣告了治疗丙型肝炎的新纪元。SOF[7]为HCV RNA非结构蛋白NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂,在宿主肝细胞内磷酸化后成为有活性的ATP,与HCV RNA复制特异性NS5B聚合酶高度保守的活化位点核苷竞争,导致HCV基因组复制中止。DCV[8]为HCV NS5A复合酶抑制剂,可高度选择性抑制HCV编码的非结构蛋白NS5A复合酶,其作用机制是通过结合至NS5A的N端,抑制病毒RNA复制和病毒组装。DCV的耐药屏障相对较低,但与SOF联合,不良反应小,且无须与干扰素联用,两者联合可用于1～6型HCV感染者,且SVR较高[9,10]。

本组患者HCV基因1b型感染者占55.8%,3a型占9.3%,6a型占34.9%。DAAs的常见不良反应为乏力、头痛、恶心等[11]。国外相关研究表明,尽管SOF经肾脏排泄,但对于 eGFR＞30 ml·min-1·1.73 m2的患者,应用该药物可能是安全的[12]。

我国CHC患者中HBV合并感染率为8.4%[13,14]。一般认为,HCV/HBV共感染患者较HBV或HCV单一感染患者发生肝硬化和肝癌的风险更高,抗病毒治疗更迫切[15,16]。HCV/HBV共感染者服用DAAs抗HCV治疗时,陆续观察到HBV再激活的情况发生。2013年11月22日～2016年7月18日,共有24例HCV/HBV共感染患者接受DAAs药物治疗,其中3例出现肝功能失代偿,2例死亡,1例需要行肝移植[17,18]。因此,美国食品与药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)要求在DAAs药物标签上增加黑框,以警告HBV再激活的可能。患者在接受DAA抗HCV治疗前,必须筛查HBV感染标志物,并在开始DAAs治疗前、治疗中和治疗后,动态监测合并乙型肝炎感染者血清HBV DNA定量变化,以便及早发现HBV再激活,必要时及时开始启动抗HBV治疗。本研究仅2例HCV/HBV共感染者,在DAAs治疗过程和停药观察过程中均未发现HBV再激活问题。

随着DAAs药物在中国陆续上市,将有越来越多的CHC患者接受DAAs药物治疗,关注DAAs药物的安全性和不良反应,指导患者安全、有效地用药,将成为临床医师不得不面对的新问题。我们正在收集DAAs药物治疗丙型肝炎肝硬化患者(包括代偿期和失代偿期),除观察病毒学和肝肾功能等生化学指标应答外,同时将肝脏形态、硬度、病理学变化及心脏电生理活动变化等纳入观察范围,将获得更多的临床数据,以便更好地指导临床应用DAAs治疗中国丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化患者。