低乙肝表面抗原的核苷经治慢性乙型肝炎患者序贯聚乙二醇干扰素治疗的疗效研究

卢雪兰，刘彩霞，刘娟，林占洲

（惠州市中心人民医院 肝病内科，广东 惠州516000）

人体受到乙肝病毒 （hepatitis B virus，HBV）感染后肝脏会成为主要的受累脏器，病毒会在活体肝细胞内不断地进行自我复制、增殖扩散，逐渐破坏肝细胞，周而复始，最终导致肝硬化、肝衰竭及肝脏癌变。慢性乙型肝炎 （chronic hepatitis B，CHB）患者迫切需要进行可靠的药物治疗来延缓病情发展。目前，慢性HBV感染的一线治疗主要包括口服核苷 （酸）类似物 （nucleotide analogues，NAs）药物和注射干扰素抗病毒。NAs作为HBV的逆转录抑制剂，临床应用更为广泛，可抑制病毒聚合酶活性，达到抑制HBV-DNA复制及降低体内HBVDNA水平的目的，但难以完全消灭HBV，且长时间服用后容易产生耐药性［1］。与NAs不同，干扰素主要通过免疫调节作用激发人体的免疫应答从而抑制病毒复制，且具有不易产生耐药性的特点，但其毒副作用较强，部分患者不适用［2］。由于这两大类药物的作用机制不同，如何综合药物利弊进行合理应用以取得更好的疗效，目前尚无定论，仍值得进一步探讨。本研究探讨低乙肝表面抗原的核苷经治慢性乙型肝炎患者序贯聚乙二醇干扰素 （pegylated interferon，Peg-IFN）治疗的疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取我院2015年3月至2017年12月期间收治的86例长期接受ETV治疗的慢性乙型肝炎患者，均接受ETV治疗2年以上，HBeAg阴性，HBV-DNA阴性 （HBV-DNA＜5×102copies／mL）， 且 HBsAg＜1 000 IU／mL。 排除酒精性肝硬化、脂肪肝、药物性肝炎或其他类型肝炎患者，孕产妇及严重不良反应停药者等。采用随机数字表法将患者分为ETV单药治疗组和序贯治疗组各43例。患者及其家属知情同意，并自愿加入本研究。最终ETV单药治疗组1例和序贯治疗组6例患者由于个人原因未能继续治疗而未能随访。

1.2 方法ETV单药治疗组继续接受ETV （博路定）口服治疗，0.5 mg／次，1次／天；序贯治疗组加用Peg-IFN （派格宾）皮下注射，0.5 mL／次，1次／周。患者的血标本均在我院检验室采用全自动生化分析仪检测肝功能水平，通过全自动荧光PCR检测HBV-DNA滴度，采用化学发光免疫分析仪对HBV血清标志物 （HBsAg、HBsAb）进行定量检测。

1.3 观察指标当 HBsAg＜20 IU／mL时，定义为 HBsAg清除；当HBsAg＜20 IU／mL且出现 HBsAb时，定义为 HBsAg血清学转换。治疗48周后进行随访，比较两组患者的HBsAg水平、HBsAg清除率及HBsAg血清学转换率，同时观察两组患者治疗过程中不良反应发生情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 18.0统计软件处理数据，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料两组患者入组时的年龄、性别、NAs治疗时间、ALT、HBsAg水平比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者的一般资料比较 （例，±s）

表1 两组患者的一般资料比较 （例，±s）

项目 序贯治疗组 E T V单药治疗组 χ 2／t P（n＝3 7） （n＝4 2）性别 （男 ／女） 2 7 ／1 0 3 5／7 1.2 5 0 0.2 8 4年龄 （岁） 3 5.7±6.2 3 6.3±5.9 0.4 4 0 0.6 6 1 N A s治疗时间 （年） 4.1 6±0.4 5 4.0 5±0.5 3 0.9 8 7 0.3 2 7 A L T （U ／L） 2 7.8 9±8.2 6 2 6.8 3±8.5 1 0.5 6 0 0.5 7 7 H B s A g （I U／m L） 7 7 7.4 6±5 4 6.8 8 0 0.2 7±5 6 1.1 0.1 8 3 0.8 5 6

2.2 相关指标治疗48周后，序贯治疗组的HBsAg清除率、HBsAg下降明显高于ETV单药治疗组 （P＜0.05）。两组患者的HBsAg血清学转换率比较无统计学差异 （P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗48周后的相关指标比较 ［±s，n（%）］

表2 两组患者治疗48周后的相关指标比较 ［±s，n（%）］

组别 n H B s A g下降（I U／m L） H B s A g清除 H B s A g血清学转换序贯治疗组 3 7 8 3.7 8 4±6 3.4 3 2 4 （1 0.8 1） 2 （5.4 1）E T V 单药治疗组 4 2 3 1.3 1 0±2 3.4 7 9 0 （0.0 0） 0 （0.0 0）t／χ 2 4.9 9 1 4.7 8 3 2.3 2 9 P 0.0 0 0 0.0 2 9 0.1 2 7

2.3 不良反应序贯治疗组在肌注Peg-IFN后，有17例患者出现 “流感样症候群”，8例患者出现暂时性外周血WBC或PLT减少，所有患者均经积极对症处理后，症状得到控制，顺利完成治疗，未造成严重后果。而ETV单药治疗组则无明显不良反应发生。

3 讨论

慢性乙型肝炎长期迁延不愈是导致肝炎肝硬化和肝癌的主要原因，目前已明确HBV感染导致肝脏慢性炎症是肝损伤和疾病进展的主要驱动因素，而采用NAs或干扰素等进行抗病毒治疗在一定程度上可延缓疾病进展［3］。Peg-IFN具有增强机体免疫力的功能，包括自然杀伤细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞等，继而吞噬感染了HBV的肝细胞［4］。鉴于此，NAs／Peg-IFN联合治疗慢性乙型肝炎的临床研究近年成为热点，提示这两大类抗病毒药物的联合使用有可能促进HBsAg清除［5］，从而达到清除HBV的目的，实现临床治愈。

相关研究［6］表明，与单用NAs治疗相比，经NAs治疗后病毒载量明显降低且HBeAg阴转的CHB患者换用Peg-IFN治疗可进一步促进HBsAg清除，且转换治疗前血清HBsAg定量＜1 500 IU／mL的患者 HBsAg清除率更高，可见在采用 NAs／Peg-IFN序贯疗法治疗的CHB患者中，基线血清HBsAg滴度可作为预测疗效的一个指标。基于此，本研究选取血清HBsAg滴度＜1 000 IU／mL的慢性乙型肝炎患者作为研究对象，治疗48周后，经Peg-IFN联合治疗后患者可获得更大程度的HBsAg控制，同时HBsAg清除率显著高于ETV单药治疗组，与相关研究［6］结果一致，表明对于CHB患者，特别是经核苷治疗后获得初步病毒学应答的患者，采用Peg-IFN联合治疗能更有效抑制HBsAg分泌甚至是肝内的cccDNA水平，巩固NAs前期的治疗效果，达到治愈乙肝的目标。在本研究的治疗过程中，不良反应多出现在序贯治疗组中，包括WBC减少、流感样症状等，而ETV单药治疗组并未发现异常患者，与相关研究［7］结果一致，表明序贯治疗组患者的不良反应主要来源于Peg-IFN，在使用IFN的过程中应注意观察患者是否出现骨髓抑制，定期检测患者的血细胞数量，及时询问患者是否出现发烧、恶心等不适，以便针对其症状进行对应的处理。

综上所述，低乙肝表面抗原的核苷经治HBeAg阴性CHB患者联合Peg-IFN治疗有助于提高HBsAg清除率，促进病毒的清除，实现临床治愈，同时其临床用药安全可靠，值得临床推广应用。