腹腔镜手术治疗胆囊结石合并胆总管结石术后结石复发危险因素的meta分析

杨沿江,杨传玉,田 烨

(成都市第五人民医院，四川 成都，610000)

胆囊结石一直是肝胆外科常见病，尤其近年随着人们生活质量的逐步提升，其发病率也呈现上升趋势，据最新研究报道胆囊结石发病率已达10%，而胆囊结石患者中近20%的患者合并胆总管结石[1]。目前临床上针对胆囊结石合并胆总管结石的治疗方法多倾向于微创治疗[2]，包括腹腔镜、胆道镜、十二指肠镜等。腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)是目前治疗胆囊结石的金标准，但胆总管结石的首选治疗方式尚无统一标准，选择胆总管探查取石术(common bile duct exploration，LCBDE)抑或十二指肠镜下乳头括约肌切开取石术(endoscopic sphincterotomy，EST)因人而异。微创治疗具有创伤小、康复快、并发症少、结石清除率高等优势，受到越来越多患者及临床医师的青睐，但术后远期并发症仍是不可避免的难题，其中尤以胆总管结石的复发困扰着无数患者,而多项研究报道术后复发率仍为4%～24%[3-4]。本文现对腹腔镜治疗胆囊结石合并胆总管结石术后结石复发的危险因素进行定量分析与系统评价，为预防其复发提供可靠的理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“Choledochoscopic”、“common bile duct stones”、“common bile duct calculi”、“Choledocholithiasis”、“Recurrence”为英文检索词，检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CBMdisc,以“腹腔镜”、“胆总管结石”、“复发”为中文检索词，检索CNKI、万方、维普数据库，筛选截至2019年10月前关于腹腔镜治疗胆囊结石合并胆总管结石术后胆总管结石复发危险因素的中、英文文献。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)病例对照研究与回顾性分析均可；(2)各文献分析资料完整，各研究采取的方法类似、目的一致；(3)文献可提供具体的实验数据或OR值、95%CI；(4)胆总管结石复发标准：首次取石治疗出院后，再次入院至少间隔6个月，并经B超、CT、MRCP等影像学检查方法证实胆总管结石，伴或不伴症状；(5)术后至少随访6个月。

1.2.2 排除标准 (1)重复报告中选择数据资料最全的1 篇文献；(2)无对照组、研究时间及对象重复、重要数据缺失及方法学质量差,即纽卡斯尔-渥太华量表纽卡斯尔-渥太华量(Newcastle-Ottawa scale，NOS)评分≤5 分的文献；(3)综述、科普、观点类文章；(4)对特殊职业人群(包括老年胆石症)的研究文献；(5)研究样本量过少，病例数少于50 例；(6)接受其他微创治疗方法。

1.3 文献质量评价 由2名研究者按文献纳入标准进行文献筛选，并独立对文献进行质量评价，如果出现意见分歧，则由第3位研究者进行讨论后确定。参考NOS进行文献质量评价，共计9分，分高低两档，0～5分为低质量研究，6～9分为高质量研究。

1.4 文献资料提取 由2名研究者依据统一的数据表独立进行数据资料的提取，数据资料结果出现分歧时由第3位研究者进行共同讨论决定。提取的数据内容：发表时间、第一作者姓名、样本量、性别比例、年龄、危险因素、结石复发率等。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3、SPSS 22.0进行数据分析。(1)计数资料采用比值比(odds ratio,OR)分析统计量，以95%可信区间(confidence interval，CI)表示各统计量，以OR值进行Z检验，P<0.05为差异有统计学意义。(2)各研究效应量进行异质性检验，若I2≤50%，P≥0.1，则采用固定效应模型进行meta分析；若各研究效应量间存在较大的统计异质性，即I2>50%，P<0.1，首先分析其异质性的原因，分析与处理后仍具有异质性，则采用随机效应模型进行统计量分析。(3)采用逐篇剔除的方法进行文章敏感性分析。(4)发表偏倚的评估：绘制漏斗图对统计数据的发表偏倚进行定性分析。

2 结 果

2.1 文献纳入情况 按照上述纳入与排除标准进行检索，本研究共筛选出12篇文献[2,5-15]，包括3篇英文文献[5-7]，9篇中文文献[2,8-15]，共纳入1 658例接受腹腔镜治疗的胆道结石患者，其中术后胆总管结石复发313例。具体文献资料见表1、表2。

2.2 meta分析结果

2.2.1 机械碎石史与胆总管结石复发的关系 共4篇文献报道了既往机械碎石术对腹腔镜手术后胆总管结石复发的影响。各研究间无异质性(χ2=0.73，df=3，I2=0)，采用固定效应模型。meta分析研究结果显示，复发组中有碎石手术史的患者比例高于未复发组，差异有统计学意义(OR=4.41，95%CI=2.63～7.38，P<0.01)。纳入文献的漏斗图基本对称，无明显发表偏倚。见图1。

2.2.2 合并胆管炎、胰腺炎与胆总管结石复发的关系 共6篇文献报道了合并胆管炎、胰腺炎对腹腔镜手术后胆总管结石复发的影响。各研究间有低度的异质性(χ2=7.96，df=5，I2=37%)，采用固定效应模型。meta分析研究结果显示，复发组中合并胆管炎、胰腺炎的患者比例高于未复发组，差异有统计学意义(OR=3.40，95%CI=2.25～5.13，P<0.01)。纳入文献的漏斗图基本对称，无明显发表偏倚。见图2。

2.2.3 黄疸与胆总管结石复发的关系 共5篇文献报道了黄疸对腹腔镜手术后胆总管结石复发的影响。各研究间有显著异质性(χ2=1.91，df=4，I2=88%)，采用随机效应模型。异质性大的原因可能是各组间具有尚未统一的研究标准。如纳入研究的黄疸与胆总管结石复发的时间关系也未做详细说明。此外未分析黄疸分度对研究结果的影响。同时meta分析结果显示，复发组中合并黄疸的比例低于未复发组。因此导致此项研究分析异质性过大，本文未进行亚组分型分析，故此项分析指标是否具有统计学意义及临床意义有待更进一步减少异质性的临床研究加以更深层次的探讨。见图3。

2.2.4 胆囊管扩张与胆总管结石复发的关系 共6篇文献报道了胆囊管扩张对腹腔镜手术后胆总管结石复发的影响。各研究间有低度的异质性(χ2=6.36，df=5，I2=21%)，采用固定效应模型。meta分析研究结果显示，复发组中合并胆囊管扩张的比例高于未复发组，差异有统计学意义(OR=4.08，95%CI=2.81～5.93，P<0.01)。纳入文献的漏斗图基本对称，无明显发表偏倚。见图4。

表1 纳入文献的基本特征、复发危险因素及质量评分

作者年份复发组/未复发组(n)复发率(%)危险因素NOS评分Parra-Membrives等201922/13414.1年龄、性别、代谢综合征(肥胖、高血压、糖尿病、高血脂)、肝病、炎症(胆囊炎、胆管炎、胰腺炎)、黄疸、肝酶异常、腹部手术史、乳头嵌顿性结石、肝内胆管结石、胆管结石取石方法、结石数量、结石直径、胆总管封闭方法(一期缝合、T管引流、支架植入)8Park等201931/19913.5年龄、性别、结石大小、结石数量、大于1.5 cm、结石数量、胆总管直径、胆总管转角、胆总管扩张、肝内胆管结石、胆总管封闭方式(一期缝合、T管引流、支架植入、术前手术史、胆总管狭窄、胆囊手术史)7Bove等20096/846.7年龄、性别、术前或术中诊断、肝功能、胆总管直径、结石数量、胆泥7蔡宇等201637/21015.0年龄、性别、病程、胆总管结石类型(原发或继发)、结石数量、结石直径、胆总管直径、碎石术史、胆总管扩张、胆囊管扩张、合并炎症6殷国贤等201918/7120.2年龄、性别、病程、结石数量、结石直径、胆总管结石类型、胆总管直径、碎石术史、胆总管扩张、胆囊管扩张、合并胆管、胰腺炎症6羊乃亮等201747/94-年龄、性别、术后饮酒、术后吸烟、糖尿病、高血压、结石数量、胆总管直径、结石直径、碎石术史、胆总管扩张、胆囊管扩张7吴润芝201733/13719.4年龄、性别、黄疸、合并胆管、胰腺炎症、胆管扩张、胆总管直径、结石数量、结石最大直径5荣国强等201636/40-年龄、性别、结石数量、结石直径、胆总管直径、乳头旁憩室、胆总管夹角、胆道手术史、胆囊手术史6罗鹏飞等201727/12517.8年龄、性别、病程、胆总管结石类型(原发或继发)、结石数量、结石直径、胆总管直径、碎石术史、胆总管扩张、胆囊管扩张、合并炎症7张岚201424/10418.8年龄、性别、病程、黄疸、结石数量、结石直径、总胆红素异常、胆总管直径、胆总管扩张、胆囊管扩张、合并胆管炎、合并胰腺炎、结石残留、术后合并症、手术方式7裘文刚等201419/8019.2年龄、性别、黄疸、胆总管直径、胆管扩张、结石数量、合并胆管炎、胰腺炎、手术方式5庞天龙201713/6716.3年龄、性别、黄疸、结石数量、结石直径、总胆红素异常、胆总管直径、胆总管扩张、胆管扩张、合并胆管炎、合并胰腺炎、结石残留、术后合并症、手术方式7

表2 年龄、性别与腹腔镜术后结石复发的关系

作者年份性别复发组(F/M)未复发组(F/M)年龄复发组未复发组例数Parra-Membrives 等201915/773/6173.00±6.9664.10±16.36156Park等201914/1790/10967.00±11.5865.64±15.59230Bove等20094/258/2622～87岁,平均57岁90蔡宇等201620/1792/11819～78岁,平均(57.28±7.63)岁247殷国贤等20199/932/3922～76岁,平均(56.6±8.4)岁89羊乃亮等201723/2451/4363.4±8.861.9±11.7 141吴润芝201715/1856/8122～77 岁,平均(56.6±9.2)岁170荣国强等201616/2018/2254.2±3.653.2±3.4 76罗鹏飞等201714/1360/6524～76岁,平均(52.3±14.1)岁152张岚201411/1351/5328～78岁,平均(58.62±2.85)岁128裘文刚等20149/1032/4821～78岁,平均(57.2±7.4)岁99庞天龙20174/926/4129～75岁,平均(49.21±8.46)岁80

2.2.5 胆总管扩张与胆总管结石复发的关系 共9篇文献报道了胆总管扩张对腹腔镜手术后胆总管结石复发的影响。各研究间无异质性(χ2=7.49，df=8，I2=0)，采用固定效应模型。meta分析结果显示，复发组中合并胆总管扩张的比例高于未复发组，差异有统计学意义(OR=4.12，95%CI=2.96～5.75，P<0.01)。纳入文献的漏斗图基本对称，无明显发表偏倚。见图5。

2.2.6 胆总管直径(>1.0 cm)与胆总管结石复发的关系 共8篇文献报道了胆总管直径(>1.0 cm)对腹腔镜手术后胆总管结石复发的影响。各研究间无异质性(χ2=4.21，df=7，I2=0)，采用固定效应模型。meta分析结果显示，复发组中合并胆总管直径(>1.0 cm)的比例高于未复发组，差异有统计学意义(OR=4.96，95%CI=3.59～6.86，P<0.01)。纳入文献的漏斗图基本对称，无明显发表偏倚。见图6。

2.2.7 胆总管取石方法与胆总管结石复发的关系 共5篇文献报道了胆总管取石方法与腹腔镜手术后胆总管结石复发的影响。各研究间具有显著异质性(χ2=18.78，df=4，I2=79%)，采用随机效应模型。meta分析结果显示，LC+CBDE组复发比例较EST组更低，差异有统计学意义(OR=0.27，95%CI=0.09～0.81，P<0.05)。纳入文献的漏斗图基本对称，无明显的发表偏倚。见图7。

图1 机械碎石术史与胆总管结石复发的meta分析结果

图2 合并胆管炎、胰腺炎与胆总管结石复发的meta分析结果

图3 黄疸与胆总管结石复发的meta分析结果

图4 胆囊管扩张与胆总管结石复发的meta分析结果

图5 胆总管扩张与胆总管结石复发的meta分析结果

图6 胆总管直径(>1.0 cm)与胆总管结石复发的meta分析结果

图7 胆总管取石方法与胆总管结石复发的meta分析结果

2.3 敏感性分析 在既往机械碎石手术史的敏感性分析中，荣国强等[12]的研究对meta分析结果影响较大。删掉该文献后，I2由83%降至0，因此认为该文献对合并OR值敏感，即异质性也来源于此篇文献。此篇文献中既往胆囊手术史发生率为38.2%，其余文献Park等[6]为11.7%、殷国贤等[9]为10.1%、羊乃亮等[10]为11.3%、蔡宇等[8]为10.9%，因此认为此篇文献中既往胆囊手术史的抽样误差比较大，不能代表全部胆总管结石患者的既往胆囊手术史情况。去掉这篇文献后，将剩下的4篇文献进行meta分析，结果显示I2=0，采用固定效应模型，计算合并OR=4.35，95%CI=2.59～7.31，P<0.01，认为机械碎石手术史是LC联合胆总管取石术后胆总管结石复发的危险因素。

2.4 发表偏倚分析 本研究以胆总管扩张为指标进行发表偏倚的研究。漏斗图可见绝大多数散点位于漏斗图顶部，并且基本呈对称分布。由此可见发表偏倚对meta分析的结果影响较小。见图8。

图8 胆总管扩张与胆总管结石复发的漏斗图

3 讨 论

上世纪八十年代微创外科的概念首次被提出，此后法国医生Mouret成功施行了世界上首例LC。微创外科因具有创伤小、愈合快、结石清除率高、并发症发生率低等优势在外科领域的应用越来越广泛，腹腔镜、纤维胆道镜、十二指肠镜的双镜联合在胆道系统结石方面的广泛应用就是最强力的佐证。然而尽管双镜联合可有效清除肝胆管系统结石，但术后远期的结石复发仍是困扰患者的难题。文献报道，胆总管结石术后复发率为4%～24%[4]，本文筛选的12篇文献腹腔镜手术后胆总管结石复发率为6.7%～20.2%。可见腔镜手术后胆总管结石的复发率仍然较高。一旦结石复发，往往需要通过二次手术才能缓解，并且由于腹腔脏器粘连、腔镜技术难度高等复杂原因再次腔镜手术的概率极低，这无疑给患者造成了巨大痛苦及经济负担。LC术后胆总管结石复发通常是多种因素共同作用的结果，如想避免或减少复发，就要对影响术后胆总管结石复发的相关危险因素进行深入分析，从而采取具有针对性的预防措施，以达到满意的治疗效果。

本研究纳入的12篇文献，复发组发病年龄49.21～73.00岁，囊括了中老年患者。究其原因可能为中老年患者病程一般较长，胆道系统长时间处于炎症状态，容易诱发胆管乳头的炎性狭窄、管壁毛糙，从而使胆汁引流不畅，导致结石复发[16]。文献报道[8]，高龄患者术后结石复发风险会增加，但研究也显示年龄与术后胆总管结石复发并无直接相关性。另有相关文献[17]报道，性别与结石复发也无相关性。

机械碎石术是腔镜取石术后促进胆总管结石复发的危险因素，究其原因[18]可能是机械碎石过程中会形成一些微小的碎石粘附在胆管管壁上，术中难以全部冲净，并且其本身也会对胆管壁造成损伤，继而导致术后胆总管结石复发。党彤等[19]的研究发现，机械碎石后微小的结石通过相互之间的机械摩擦可引起十二指肠乳头水肿，残余结石发生率就会增加，而残余结石嵌顿在胆总管会导致胆道引流不畅，最终增加胆道感染的几率。同时大量的胆泥、细小的碎石清理不干净又可成为再发结石的核心，诱发新的结石产生。

同时本研究还发现，胆总管扩张、胆总管直径≥10 mm、胆囊管扩张也是腹腔镜手术后胆总管结石复发的危险因素，并且本研究与Mu等[20]的研究基本吻合。而其诱发原因可能是胆总管扩张及胆囊管扩张，这些均会对胆管的正常生理功能产生影响，导致胆汁的流体静压力降低，胆汁流速就会变得缓慢或引流不畅，形成涡流，胆汁中的一些有形成分就容易发生沉积，最终加剧了结石的产生。

本研究中，合并胆管炎、胰腺炎的患者取石术后胆总管结石复发率显著高于未合并感染的患者，表明合并感染是术后胆总管结石复发的影响因素。裘文刚等[14]的研究发现，胆管炎、胰腺炎的感染菌群以大肠杆菌为主，其可合成大量的β-葡萄糖醛酸酶排入胆汁中，β-葡萄糖醛酸酶能将结合型胆红素水解为非结合型胆红素，而非结合胆红素能与胆汁中游离的钙离子结合形成胆红素钙沉淀，形成胆红素结石核心，最终不断聚集形成结石。

本研究中的黄疸主要指胆汁淤积性黄疸，也称为阻塞性黄疸，其原因很多，主要有胆管直径狭窄、胆管成角及乳头狭窄[21]等。术前伴发黄疸的患者多伴有先天性的胆道系统解剖异常，正是先天存在的解剖变异诱发了结石复发，而黄疸与术后结石复发并无直接关系。相关研究也报道，黄疸是腔镜取石术后复发的影响因素，但并不是诱发胆总管结石复发的直接原因，进一步研究造成胆汁淤积的解剖原因才是减少术后结石复发的根本措施。

最后，手术方式的选择对于胆总管结石复发具有至关重要的影响。LC+LCBDE与LC+EST是目前胆道结石患者最常用的两种微创治疗方式。EST操作更简单，技术难度小，更容易掌握，因此临床开展也相对广泛。但本研究结果显示，相较EST，LCBDE术后胆总管结石复发率更低，我们的研究与文献报道[22]一致。其原因可能是LCBDE对胆道的损伤更小[23]，从而可有效保证胆道、Oddi括约肌的正常生理结构与功能，因此其术后胆总管结石复发率也更低。

综上所述，腹腔镜治疗胆囊结石合并胆总管结石术后结石复发的危险因素是多方面的，同时本研究结果也表明胆道镜下胆总管切开取石较十二指肠镜下括约肌切开取石术复发率更低。但临床治疗中应个体化、多方面地分析，积极寻找诱发结石的病因，从根源上去除引起结石复发的相关危险因素，以更有效地减少胆总管结石的复发。本文虽然详细检索了近年相关文献，但仍存在一定的不足与局限性，一方面本文分析纳入的文献数量较少，且多为回顾性分析，可能存在发表偏倚。另一方面本文进行meta分析时因部分研究标准未能统一，未能具体区分患者的具体情况进行亚组分析。最后一方面是本次meta 分析仅仅研究了7个与胆总管结石复发相关的危险因素，其他可能有关因素未能纳入研究分析，因此本文所得研究结果有待样本量更大、更详细的研究进行佐证。