直肠癌行腹腔镜与开腹侧方淋巴结清扫术疗效及安全性的meta分析

孙汝杉，任方帅，李文星

(1.山西医科大学，山西 太原，030002;2.山西医科大学第二医院)

1982年英国学者Heald提出全直肠系膜切除(total mesorectal excision，TME)的理念，因TME能切除直肠固有筋膜及其内淋巴结，已成为治疗中低位直肠癌的标准术式。然而，TME术后侧方淋巴结转移是造成局部复发的主要原因[1]。来自日本的数据显示，低位直肠癌中侧方淋巴结转移的发生率为13.3%～20.1%[2-3]。因此行TME联合侧方淋巴结清扫术(lateral lymph node dissection，LLND)越来越被相关专家所重视。目前，LLND通常采用开腹手术的方法。相较开腹手术，腹腔镜手术作为一种微创手术，用于结直肠癌手术已被广泛接受，其肿瘤根治效果可与开腹手术相媲美[4-5]。而目前对于腹腔镜LLND的报道相对较少，腹腔镜LLND的安全性与可行性仍未被目前现有研究所证明，其疗效与安全性仍待进一步研究。本研究通过meta分析系统评价腹腔镜LLND的临床疗效及安全性，旨在为此术式治疗进展期直肠癌的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以中文检索词：“直肠癌”“直肠肿瘤”“侧方淋巴结清扫”“腹腔镜手术”，英文检索词“rectal neoplasms”“laparoscopy”“lymph node dissection”及其自由词检索中国知网、万方及维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane图书馆发表于2000年1月至2019年8月有关对比腹腔镜与开腹LLND的中英文文献。同时追溯已纳入文献的参考文献，补充可能的疏漏。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)有关腹腔镜与开腹LLND的对比性研究的中、英文文献；(2)至少含有一项研究指标；(3)原始数据中连续性变量应提供均数与标准差或中位数及数值范围[6]。排除标准：(1)样本量过小(<20例)；(2)数据中涉及对比机器人辅助腹腔镜与开腹LLND；(3)原始数据不完整或实验存在明显缺陷；(4)非中、英文文献；(5)非同时期对照研究；(6)综述、评论、会议论文等。

1.3 文献筛选与数据提取 阅读已获取的文献标题、摘要及全文，根据上述纳入与排除标准，确定符合的文献。对纳入文献进行数据提取，文献资料提取包括：第一作者、发表年份、病例数、手术时间、术中出血量、术后住院时间、R0切除率、清扫侧方淋巴结数量、术后侧方淋巴结转移率、局部复发率、术后3年总生存率、术后3年无病生存率等。

1.4 文献质量评价 采用Newcastle-Ottawa评价体系对文献进行质量评价[7]。总分≥6分认为文献质量较好。以上两个步骤由2名研究者分别进行筛选汇总，之后交换核对各自的成果。遇分歧时讨论，然后请教上级专家仲裁。

1.5 统计学处理 应用RevMan 5.3软件对所选文献的相关指标进行meta分析。研究间的异质性采用I2检验与Q检验，异质性较小时(I2≤50%且P≥0.1)，选用固定效应模型计算；异质性较大时(I2>50%且P<0.1)，采用随机效应模型计算，对二分类变量资料、连续变量资料、生存资料分别利用比值比(odds ratio，OR)、加权均数差(weighted mean difference，WMD)与风险比(hazard ratio，HR)合并计算统计量，各效应量均以95%CI表示。必要时进行敏感性分析检验结果的可靠性，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过检索，最终纳入7篇文献(图1)，共计593例患者，其中腹腔镜组243例，开腹组350例，文献的基本特征见表1。纳入文献质量评分均≥6分，纳入文献的质量较好。见表2。

图1 纳入文献的筛选流程图及结果

表1 纳入文献的基本信息表

作者年份研究类型纳入时间例数(n)腹腔镜组开腹组观察指标Yamaguchi等[8]2017RC2010～2011118118a b d e f g h i陈伟平等[9]2017RC2005～20141655a b c d e王旻等[10]2011RC2007～20101285a b cNonaka等[11]2017RC2008～20142717a b c d f g h iNagayoshi等[12]2016RC2001～20144644a b c d e f g h iObara等[13]2012RC2007～20124518a b d eMatsumoto等[14]2017RC2012～20141213a b c d e f g

RC：回顾性研究；a：手术时间；b：术中出血量；c：术后住院时间；d:清扫侧方淋巴结数量；e：术后侧方淋巴结转移率；f：局部复发率；g：R0切除率；h：3年总生存率；i：3年无病生存率

表2 纳入文献的质量评价

作者研究设计组间可比性暴露因素总分Yamaguchi等[8]∗∗∗∗∗∗∗∗8陈伟平等[9]∗∗∗∗∗∗∗7王旻等[10]∗∗∗∗∗∗6Nonaka等[11]∗∗∗∗∗∗6Nagayoshi等[12]∗∗∗∗∗∗∗7Obara等[13]∗∗∗∗∗∗6Matsumoto等[14]∗∗∗∗∗∗6

*1分

2.2 纳入研究的meta分析结果

2.2.1 手术时间 7篇文献均对比了两组手术时间。两组数据异质性较高(I2>50%且P<0.1)，采用随机效应模型进行检验，WMD=98.55，95%CI=29.43～167.68，P=0.005，结果提示，腹腔镜组较开腹组手术时间延长，见图2。

2.2.2 术中出血量 7篇文献均比较了两组术中出血量，两组数据异质性较高(I2>50%且P<0.1)，采用随机效应模型进行检验，WMD=-467.16，95%CI=-655.42～-278.89，P<0.00001，结果提示，腹腔镜组较开腹组术中出血量减少，见图3。

2.2.3 术后住院时间 5篇文献对比了两组术后住院时间。两组数据异质性较高(I2>50%且P<0.1)，采用随机效应模型进行检验，WMD=-7.12，95%CI=-11.14～-3.09，P=0.0005，结果提示，腹腔镜组较开腹组术后住院时间缩短，见图4。

2.2.4 侧方淋巴结清扫数量 6篇文献对比了两组侧方淋巴结清扫数量。两组数据异质性较高(I2>50%且P<0.1)，采用随机效应模型进行检验，WMD=-0.98，95%CI=-5.24～3.29，P=0.65，结果提示，两组侧方淋巴结清扫数量差异无统计学意义，见图5。

2.2.5 术后侧方淋巴结转移率 5篇文献对比了两组术后侧方淋巴结转移率。两组数据无异质性(I2=0且P>0.1)，采用固定效应模型进行检验，OR=1.11，95%CI=0.68～1.80，P=0.69，结果提示，两组术后侧方淋巴结转移率差异无统计学意义，见图6。

2.2.6 R0切除率 4篇文献对比了两组R0切除率。两组数据异质性较小(I2=40%且P>0.1)，采用固定效应模型进行检验，OR=1.80，95%CI=0.89～3.67，P=0.10，结果提示，两组R0切除率差异无统计学意义，见图7。

2.2.7 局部复发率 4篇文献对比了两组局部复发率。两组数据无异质性(I2=0且P>0.1)，采用固定效应模型进行检验，OR=0.55，95%CI=0.30～1.01，P=0.05，结果提示，两组局部复发率差异无统计学意义，见图8。

2.2.8 术后3年总生存率 3篇文献对比了两组术后3年总生存率。两组数据无异质性(I2=0且P>0.1)，采用固定效应模型进行检验，HR=1.30，95%CI=0.46～3.66，P=0.62，结果提示，两组术后3年总生存率差异无统计学意义，见图9。

2.2.9 术后3年无病生存率 3篇文献对比了两组术后3年无病生存率，两组数据无异质性(I2=0且P>0.1)，采用固定效应模型进行检验，HR=1.01，95%CI=0.67～1.52，P=0.97，结果提示，两组术后3年无病生存率差异无统计学意义，见图10。

图2 两组手术时间对比的meta分析结果

图3 腹腔镜组与开腹组术中出血量的meta分析结果

图4 腹腔镜组与开腹组术后住院时间的meta分析结果

图5 腹腔镜组与开腹组侧方淋巴结清扫数量的meta分析

图6 腹腔镜LLND与开腹LLND侧方淋巴结转移率的meta分析

图7 腹腔镜组与开腹组R0切除率的meta分析

图8 腹腔镜组与开腹组局部复发率的meta分析

图9 腹腔镜组与开腹组术后3年总生存率对比的meta分析

图10 腹腔镜组与开腹组术后3年无病生存率的meta分析

2.3 敏感性分析 由于异质性检验提示，手术时间、术中出血量、术后住院时间、淋巴结清扫数量的异质性较高(I2>50%且P<0.1)，采用逐一剔除各项研究进行敏感性分析。手术时间、术中出血量研究数据结果稳定，无显著倾向。术后住院时间、清扫淋巴结数量在分别剔除1篇文献后，异质性检验结果变小(I2<50%且P>0.1)，可采用固定效应模型进行检验，但未对最终结果产生影响。

3 讨 论

腹膜返折以下的直肠已被证实存在向上、向下、侧方3个方向的淋巴引流途径，中低位直肠癌可经侧方淋巴引流途径，转移至髂血管及闭孔附近，从而形成转移灶。这是TME术后局部复发的主要原因[15]。而对于侧方淋巴结转移的治疗方法，东西方学者长期以来一直存有争议。西方学者认为中低位直肠癌侧方淋巴结转移率低，如已发生转移，表明已发生全身转移，是晚期直肠癌的表现，已无法达到根治的目的。盲目进行清扫必然延长手术时间，增加出血量，患者无法受益。因此欧美学者不主张行LLND。新辅助放化疗联合TME是欧美国家的标准治疗方法[16]。然而大量证据证实，术前新辅助治疗并不能完全清扫转移的侧方淋巴结，其阳性残留率>60%[17]。同时Watanabe等[18]的研究表明，新辅助治疗+TME组5年无复发存活率不高于TME+LLND组。而以日本学者为代表的东方学者则认为直肠癌淋巴结转移分为两个区域，一个为直肠系膜内的淋巴结，一个为系膜外的侧方淋巴结。TME仅清扫了系膜内的淋巴结，而侧方淋巴结转移为局部转移且发生率较高。为达到根治目的，日本结直肠癌治疗指南推荐行TME+LLND[19]。同时，更多证据证实了LLND的必要性。日本一项多中心随机对照试验证实，术前未发现侧方淋巴结转移的Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌患者，与行TME相比，TME+LLND可减少局部复发，尤其由侧方淋巴结转移引起的盆侧壁的复发[20]。同时LLND是否对患者有益，也已被越来越多的文献证明。根据Fujita等[21]的报道，即使双侧的侧方淋巴结通过影像学检查被认为是阴性的低位直肠癌患者，其中仍有7.4%的患者在行LLND后发现存在侧方淋巴结转移。日本多项研究已证实，低位直肠癌患者行TME+LLND后，局部复发率可下降约50%，5年生存率提高8%～9%[21-23]。腹腔镜手术作为一种微创手段，因其避免了开腹手术创伤大、康复慢等缺点，而广受青睐。但由于行TME+LLND导致手术时间延长[21]，腹腔镜下LLND操作难度加大，因此目前对于LLND术式的选择仍未达成共识。现有临床研究相对较少，且多为回顾性非对照研究，样本量小，缺乏长期的观察，不同研究间存在一定差异。因此，腹腔镜下LLND能否作为一种有效的手术方式尚存有疑问，需要更高水平的研究证明。

本研究中，我们分别对LLND行腹腔镜与开腹手术的疗效与安全性进行系统评价。由于欧美学者不主张行LLND，因此在文献检索后未发现西方国家有明确对照研究腹腔镜LLND的文献。经过筛选后，最后留下7篇东方学者的文献(5篇来源于日本，2篇来源于中国)。最终meta分析结果显示，腹腔镜LLND较开腹手术出血量减少，术后住院时间缩短。这些发现可能是由于腹腔镜具有高度放大与清晰的照明系统，为术者提供了放大而清晰的手术视野，利于准确解剖与止血。腹腔镜下LLND的手术时间较开腹手术延长，这对术者提出了更高的要求。但我们相信通过严格的培训，腹腔镜下LLND的手术技巧会得到提高，手术时间会缩短。本研究表明，两组术后局部复发率、术后3年总生存率与术后3年无病生存率差异无统计学意义(P>0.05)。因此，腹腔镜下LLND可认为达到与开腹手术相同的远期疗效。Nagayoshi等[12]报道，腹腔镜LLND组与开放LLND组3年总生存率与3年无病生存率差异无统计学意义，与本研究分析结果一致。

本研究中，术后住院时间的异质性较大(I2=70%且P=0.01)，进行敏感性分析后，剔除文献[9]，异质性消失(I2=0且P=0.66)，但meta分析后的结果未发生明显变化(WMD=-8.90，95%CI=-11.20～-6.60，P<0.00001)。究其原因，认真仔细阅读全文后发现，该文献共71例病例，均未发生严重并发症，术后短时间保守治疗后均好转出院。因此该文献得出两组术后住院时间差异无统计学意义的结论。但由于病例数较少，未对本次meta分析的最终结果产生影响。而侧方淋巴结清扫数量的异质性也较大(I2=84%且P<0.1)，剔除文献[8]，异质性明显减小(I2=37%且P=0.17)，但meta分析后的最终结果仍是差异无统计学意义(P>0.05)。仔细分析后发现，文献[9,11,13-14]均认为两组清扫侧方淋巴结数量差异无统计学意义(P>0.05)。而文献[8]认为，腹腔镜组侧方淋巴结清扫数量少于开腹组(P<0.05)，该文献所含病例数较多(两组各118例)，且为多中心大样本研究，文献质量相对较高，因此文献[8]的观点值得引起重视。然而本文通过荟萃分析以上6篇文献的数据后发现，两组清扫侧方淋巴结数量确无显著性差异(P>0.05)。同样的，R0切除率与术后侧方淋巴结转移发生率差异亦无统计学意义。但有学者认为腹腔镜技术的优势在于盆腔安全清扫方面可能更利于足够的安全切缘及切除足够数量的淋巴结[12,24]。然而，究竟腹腔镜LLND是否有助于清扫更多数量的侧方淋巴结、提高R0切除率，仍有待高水平多中心随机对照研究进一步证实。

本次meta分析存在以下局限性：(1)纳入的研究均为回顾性研究。(2)由于每项研究中外科医生资质不同及淋巴结清扫标准不同，产生了一定程度的临床异质性，这会对结果产生一定影响。(3)纳入文献不够全面，因为本研究只选取英文或中文报道的已发表文献，同时未纳入机器人辅助腹腔镜的相关研究数据，可能会造成本研究的选择偏倚。

综上所述，此次meta分析结果表明，腹腔镜TME+LLND是治疗进展期直肠癌安全、可行的术式，可达到与开放手术相当的疗效与安全性。我们希望通过技术的进一步完善与创新，缩短手术时间，使腹腔镜手术成为局部进展期直肠癌LLND更好的选择。然而，考虑到纳入研究的固有局限性，未来大规模、精心设计的随机对照试验有望验证并更新这一分析结果。