SGLT-2抑制剂联合常规降糖治疗对2型糖尿病患者血管内皮功能的影响

史晓荻 魏志杰

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是常见内分泌疾病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是由遗传、环境及年龄等因素共同作用导致胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)或分泌不足而引起的糖脂代谢障碍，随病情进展可发生多器官系统的急慢性并发症，威胁患者生命安全。其中血管病变是其它并发症发病基础，而内皮细胞损伤是血管病变早期的主要表现，被视为动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)和心血管事件始动因子。因此，DM患者控制血糖同时还需积极保护和改善血管内皮功能[1-4]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose linked transporter-2，SGLT-2)抑制剂是以肾小管SGLT-2为靶点的治疗药物，其降糖效果及安全性已获得大量研究证实[5]。本研究就SGLT-2抑制剂联合常规降糖治疗对T2DM者血管内皮功能的影响进行分析，为推广其临床应用提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月至2018年10月驻马店市中心医院T2DM患者194例，经医院伦理委员会批准，采用随机数字表法均分为观察组和对照组，各97例。观察组男性52例、女性45例，年龄29～78岁，平均(53.82±10.26)岁，体质量指数(body mass index，BMI)17.6～34.8 kg/m2，平均(25.19±3.92)kg/m2；对照组男性54例、女性43例，年龄26～79岁，平均(55.03±10.56)岁，BMI 17.4～35.2 kg/m2，平均(25.12±3.49)kg/m2。两组患者基本资料差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准：①符合T2DM诊断标准，空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)>7.0 mmol/L且糖化血红蛋白A1c(glycohemoglobin A1c，HbA1c)<9.0%[6]；②年龄18～80岁；③患者及家属知晓本研究并签署同意书。排除标准：①伴甲状腺功能障碍或其他内分泌疾病；②伴严重器官功能不全；③伴严重感染、贫血或肿瘤；④妊娠期、哺乳期或备孕期女性；⑤合并DM急性并发症。退出标准：①因过敏反应、药物毒副作用或其它原因所致无法耐受者；②依从性差，不按医嘱用药或加用本研究之外的药物者；③中途失访者。

1.2 研究方法 两组患者均给予二甲双胍(常州制药厂有限公司，国药准字H20054786，0.25 g)口服治疗，初始剂量每次0.25 g，每天2～3次，根据疗效可逐渐增加剂量至1～1.5 g/d，最高不超过2 g/d，血糖控制不理想者加用甘精胰岛素(珠海联邦制药股份有限公司，国药准字S20173001，3 mL∶300 U)皮下注射0.2 U/(kg·d)，每天1次于睡前注射。观察组在此基础上加用达格列净(阿斯利康制药有限公司，国药准字H20170119，5 mg)每天早晨口服5 mg。两组患者治疗期间进行饮食管理及合理运动，同时监测血糖水平并密切观察不良反应发生情况，疗程均为12周。

1.3 观察指标 ①血糖指标：分别于两组患者治疗前后采用德国BIOSEN血糖分析仪检测FBG和餐后2 h血糖(2 hour postprandial blood glucose，2 h PBG)水平，采用HA-8180全自动HbA1c分析仪检测HbA1c水平。②胰岛β细胞功能：采用瑞士Cobas-6000生化仪检测两组治疗前后空腹胰岛素(fasting insulin，FIns)水平，计算稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)及胰岛β细胞功能指数(homa islet beta cell function index，HOMA-β)，公式为HOMA-IR=FIns×FBG/22.5，HOMA-β=20×FIns/(FBG-3.5)。③血管内皮功能：采用日本Unex公司UNEXEF38G声波图像诊断装置监测两组患者治疗前后血流介导的内皮舒张功能(flow-mediated dilation，FMD)，采用北京鑫悦琦科贸有限责任公司VBP-9动脉硬化测定仪检测两侧踝肱指数(ankle brachial index，ABI)及臂踝脉搏传播速度(brachial ankle pulse wave ve-locity，ba-PWV)，取两侧平均值。同时采集两组干预前后外周静脉血5 mL，于4℃条件下以3 000 r/min离心10 min，取上清-70℃保存备用，采用酶联免疫吸附法检测血清内皮素(endothelin，ET)水平，采用还原比色分析法检测血清一氧化氮(nitric oxide，NO)水平，试剂盒均购自美国TPI Ine公司。④安全性评价：治疗期间每月复查肝肾功能，随访低血糖、感染及胃肠不适等药物相关不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖指标变化 两组患者均全部完成治疗和随访。治疗后两组患者FBG、2h PBG及HbA1c水平均降低(P<0.05)，且观察组FBG和2 h PBG治疗前后差值均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血糖指标变化

注：FBG为空腹血糖，2 h PBG为餐后2 h血糖，HbA1c为糖化血红蛋白

2.2 两组患者治疗前后胰岛β细胞功能变化 治疗后，两组患者空腹胰岛素和HOMA-β升高(P<0.05)，HOMA-IR降低(P<0.05)，且观察组HOMA-IR和HOMA-β治疗前后差值均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗前后血管内皮功能变化 治疗后，两组患者FMD升高(P<0.05)，ABI和ba-PWV降低(P<0.05)，且观察组FMD、ABI和ba-PWV治疗前后差值均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者治疗前后胰岛β细胞功能比较

注：HOMA-IR为胰岛素抵抗指数，HOMA-β为胰岛β细胞功能功能指数

表3 两组患者治疗前后血管内皮功能变化

注：FMD为血流介导的内皮舒张功能，ABI为踝肱指数，ba-PWV为臂踝脉搏传播速度

2.4 两组患者治疗前后血清ET和NO水平比较 治疗后，两组患者血清ET水平降低(P<0.05)，NO水平升高(P<0.05)，且观察组ET和NO治疗前后差值均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清ET和NO水平比较

注：ET为内皮素，NO为一氧化氮；与同组治疗前相比，*P<0.05；与对照组差值相比，#P<0.05

2.5 两组患者并发症发生情况比较 观察组和对照组不良反应发生率分别为13.40%和9.28%，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者并发症发生情况比较[例(%)]

注：*采用Fisher确切概率法

3 讨论

DM是现阶段全球性公共卫生问题，我国是DM高发地区，成人患者数量超过9 000万，患病率9.7%～11.6%，对DM治疗和管理形势严峻[7]。随着医学水平发展，DM并发症的预防和干预逐渐成为临床关注重点，而现有降糖药物作用靶点多为胰岛素，其疗效常随着患者病情进展和胰岛功能衰竭而明显下降，对DM并发症的防治效果也较为有限，因此,寻找新的作用靶点和降糖药物是目前重要研究内容[8]。

SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药物，单独或联合治疗T2DM均可获得明显效果，系统性临床试验[9]评估显示，SGLT-2抑制剂对初诊患者和正在或曾经应用降糖药物或胰岛素治疗的患者可将HbA1c水平降低0.5%～1.0%，FBG和2h PBG也可明显降低，显示出良好疗效和安全性。达格列净是SGLT-2抑制剂代表药物，具有高活性和高选择性，半衰期为11.2～16.6 h，口服后2 h达最高血药浓度且药代学较为稳定[10]。Rosenstock等[11]对1 186例T2DM患者进行观察显示，达格列净与二甲双胍联合治疗对血糖控制效果优于两药单独应用。Sands等[12]研究表明，达格列净联合胰岛素对1型和2型糖尿病患者均可获得满意疗效。本研究结果显示,观察组患者FBG和2 h PBG治疗前后差值明显高于对照组，表明达格列净与二甲双胍联合治疗T2DM可获得更佳疗效，这与2种药物作用靶点和机制均不同关系密切，达格列净通过抑制近端肾小管Na+-K+-ATP酶对葡萄糖的再吸收来促进葡萄糖经肾脏排出，从而达到降低血糖水平的效果，可有效避免因胰岛素敏感性下降导致的降糖作用减退，与二甲双胍及胰岛素联合应用可提升治疗效果[13]。SGLT-2抑制剂降糖作用不依赖于胰岛素，可有效减轻胰岛β细胞负荷，同时由于机体血糖水平降低，胰岛β细胞糖毒性也获得明显缓解，故SGLT-2抑制剂治疗T2DM对胰岛β细胞具有良好保护作用[14]。Brunton等[15]报道显示，达格列净单药或联合二甲双胍治疗T2DM均可使HOMA-β明显升高。本研究中，两组患者治疗后空腹胰岛素和HOMA-β升高，HOMA-IR降低，且观察组HOMA-IR和HOMA-β治疗前后差值均明显高于对照组，表明达格列净有利于保护胰岛β细胞功能，延缓T2DM病情进展，可能会对提升糖尿病远期疗效产生积极作用，而两组患者空腹胰岛素水平未见明显差异则证实达格列净不增加胰岛素分泌。

血管内皮功能损害是DM各种急慢性并发症基础病变，目前认为其发生机制包括氧化应激、炎症反应及糖基终末化产物堆积等，与机体高血糖、血糖波动及IR等均有密切联系[16]。FMD是血管内皮细胞在药物或生理等因素刺激下释放NO而引起的血管舒张，可准确反应血管壁及内皮细胞结构和功能完整性[17]。FMD异常是血管内皮功能损害主要表现，文献[18]报道其与血管炎症、动脉粥样硬化及心血管疾病患者预后均有明显相关性。本研究中，两组患者治疗后FMD均明显升高，其原因可能与患者血糖水平降低和胰岛β细胞功能改善有关，观察组FMD明显高于对照组，提示达格列净联合二甲双胍治疗更有利于改善血管内皮功能。同时本研究中，两组患者治疗后ABI和ba-PWV明显降低，且观察组ABI和ba-PWV治疗前后差值均明显高于对照组，ABI和ba-PWV均为AS预测指标，其值越大反应血管弹性越差，发生AS和心脑血管事件的风险越高[19]。故本研究结果提示，达格列净联合二甲双胍治疗可促进血管内皮功能改善并缓解AS病程，对减少DM并发症发生和改善预后具有重要意义。但本研究未观察和讨论达格列净改善血管内皮功能的机制，推测可能与患者血糖控制和胰岛功能改善效果更好有关。此外Kanzaki等[20]研究认为，SGLT-2抑制剂可促进尿糖和尿钠排泄，改善肾脏血流动力学并降低血压，这可能与达格列净改善血管内皮功能也具有一定关系，但具体情况尚需后续研究证实。

ET和NO均为血管内皮细胞分泌的血管活性物质，其中ET具有促进血管收缩和血栓形成的作用，其表达水平升高主要为机体缺血缺氧所致，同时还与肾上腺素等细胞因子刺激关系密切，可增加血管剧烈收缩并增加心脑血管疾病发生风险。NO对ET生理效应具有特异性拮抗作用，不仅可通过活化鸟苷酸环化酶而产生血管舒张的效果，同时还有利于稳定溶酶体膜、减轻氧自由基损伤和防止血栓形成[21-22]。本研究中，两组患者治疗后血清ET水平明显降低，NO水平明显升高，证实对T2DM患者进行积极干预有利于维持血管内皮功能稳定并降低心脑血管损害发生风险，对改善患者预后具有重要意义，其中观察组ET和NO治疗前后差值均明显高于对照组，其原因可能与SGLT-2抑制剂联合治疗降糖效果更为显著，可减少血糖等对血管内皮细胞的不良刺激有关。达格列净治疗T2DM安全性已获得研究[23]证实，本研究中两组患者不良反应发生情况未见明显差异，主要为轻度低血糖和恶心呕吐等胃肠功能不适，均未影响患者后续治疗，观察组泌尿生殖道感染发生率较高，可能由尿液中葡萄糖含量增加所致，给予抗感染治疗后明显好转，另外观察组发生肾小球滤过率下降1例，可能与致密斑Na+浓度增加和管球平衡调节有关，其远期影响仍有待进一步观察。

综上所述，SGLT-2抑制剂联合常规降糖药物治疗T2DM有利于提升血糖控制效果和改善胰岛β细胞功能，同时可促进血管内皮功能改善，对防止并发症发生具有积极作用，临床疗效和安全性均值得肯定。