血浆致动脉硬化指数联合颈动脉超声对围绝经期女性冠心病的预测价值

贾梦鸽 郭森 赵洛沙

郑州大学第一附属医院心血管内科（郑州450052）

冠心病是威胁人类生命与健康的主要疾病之一，其发病率逐年上升，是导致我国人口死亡的主要原因[1]。随着疾病防治水平的不断提高，冠心病病死率总体呈下降趋势，但这种趋势在性别之间表现不平衡，在男性中呈下降趋势，而在女性中呈上升趋势[2]。美国2019年心血管及卒中报告显示，女性因心血管疾病死亡的数量已超过恶性肿瘤与脑卒中[3]。作为女性心血管疾病发病率由低到高的转折时期，围绝经期心血管疾病的发生发展越来越受到重视。围绝经期是指女性从接近绝经，出现与雌激素降低有关的内分泌、临床特征，至最后一次月经后1年的时期。受围绝经期综合征的不典型症状的影响，围绝经期女性中确有冠心病的患者常被临床漏诊、误诊，因此临床亟需探索简便易行的预测围绝经期女性冠心病发生的指标。血浆致动脉硬化指数（atherogenic index of plasma，AIP）是TG 与HDL-C 比值的对数值，是近些年来提出的一个预测血脂代谢紊乱的综合血脂新指标[4]。研究表明AIP 与小而密的低密度脂蛋白胆固醇（small dense low density lipoprotein，sdLDL）的颗粒直径大小及占LDL 比例存在相关性，AIP 值越大，sdLDL 颗粒直径越小，占LDL-C 比例越高，更易发生动脉粥样硬化相关的心血管疾病[5]。CAI 等[6]研究发现，AIP 与急性冠脉综合征的发生、冠脉病变严重程度相关，相关性呈性别依赖性，AIP的临床价值优于传统的单项血脂指标。目前，国内外尚无关于AIP 与围绝经期女性冠心病发生相关性的研究。本研究旨在探究新型血脂指标AIP 联合颈动脉斑块积分对特殊人群围绝经女性冠心病发生的预测价值，为围绝经期女性早期预防及诊治提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2015年1月至2018年1月因疑诊冠心病就诊于郑州大学第一附属医院心内科接受冠脉造影的围绝经期患者共388例，年龄40～55岁。根据冠状动脉造影结果分为冠心病组（n= 201）和非冠心病组（对照组，n= 187）。排除2周内服用降脂、抗血小板药物、合并严重心肺功能不全、肝肾功能不全、结缔组织病、自身免疫性疾病、甲状腺、恶性肿瘤疾病以及既往行冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入治疗患者。

1.2 观察指标

1.2.1 一般资料收集两组受试者一般资料，包括年龄、身高、体质量、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、早发冠心病家族史、月经史，计算体质量指数（BMI），BMI=体质量/身高2。相关概念的定义：（1）高血压：在未使用降压药的情况下，连续3次测量血压，收缩压（SBP）≥140 mmHg和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg[7]，或既往有明确高血压病史者，在使用降压药物治疗。（2）糖尿病：糖尿病症状加随机血糖≥11.1 mmol/L 或空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT 2 h 血糖≥11.1 mmol/L[8]，或既往诊断为糖尿病，口服降糖药或皮下注射胰岛素治疗。（3）吸烟：定义为连续或累积6个月或以上，每天1 支以上[9]。（4）饮酒：是指过去1年内每周饮酒≥1次，每天饮酒所含酒精量≥15 g（女）[10]。（5）早发冠心病家族史指一级亲属中冠心病患者发病年龄女性≤65岁，男性≤55岁[11]。

1.2.2 实验室指标所有患者均于次日清晨空腹抽取肘静脉血，采用全自动生化分析仪监测并记录血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）、尿酸、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）等指标。血浆致动脉硬化指数（atherogenic index of plasma，AIP）[12]= log[TG/HDL-C]，为避免出现负值及保证数据的正态性，对AIP进行校正，校正AIP（adjusted AIP，aAIP）= log[（TG/HDL-C）×100]，计算时均使用mmol/L 单位。

1.2.3 颈动脉彩超检查由专业的超声科医生使用GEVV7 彩色多普勒超声诊断仪，探头频率12 MHz，对两组对象进行检查。检查前所有研究对象休息10～15 min，取仰卧位，头转向检查对侧，由颈根部从短轴和长轴2个方向连续观察双侧颈总动脉及其分支的血管壁结构。在双侧颈总动脉分叉处水平上下1.0～1.5 m范围测量颈总动脉远段、球部、颈内动脉近段处的内膜中层厚度（intima-media thickness IMT）。IMT及斑块的界定：IMT ≤0.9 mm为正常值，IMT 1.0～1.4 mm为内膜增厚，IMT ≥1.5 mm 视为斑块形成。以IMT ＜1.0 mm 计0 分；IMT 1.0～1.4 mm 计1 分，采用Crouse 积分法评估斑块总厚度，即分别将双侧颈动脉各个孤立性动脉粥样硬化斑块的最大厚度进行相加，得到斑块总积分。

1.2.4 冠状动脉造影采用Judkins 法，经桡动脉或股动脉途径进行冠脉造影，造影结果由两位及以上经验、丰富的医生进行评估，至少一支冠脉主干血管或其分支血管直径狭窄≥50%诊断为冠心病。

1.3 统计学方法采用SPSS 21.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或t′检验；偏态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验；计数资料以百分比（%）或例数表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic 回归分析法分析多种危险因素与冠心病的关系，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较围绝经期女性中冠心病组高血压、糖尿病、尿酸、PDW、TG、aAIP、Crouse 积分水平明显高于对照组，HDL-C 水平低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组研究对象临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between two groups ±s，M（P25，P75）

表1 两组研究对象临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between two groups ±s，M（P25，P75）

项目年龄（岁）BMI（kg/m2 ）高血压[例（%）]糖尿病[例（%）]吸烟史[例（%）]饮酒史[例（%）]早发冠心病家族史[例（%）]SBP（mmHg）DBP（mmHg）尿酸（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）aAIP Crouse 积分MPVfl PDW%冠心病组（n=201）51.65±3.84 26.22±3.31 129（64.18）52（25.87）0（0.00）1（0.50）32（15.92）135.27±19.09 81.26±11.17 276.14±70.69 4.45±1.23 2.08±1.53 2.76±1.04 1.11±0.28 2.20±0.32 2.20（0.00，5.15）8.60（8.00，9.20）16.50（16.20，16.90）对照组（n=187）51.07±4.13 25.84±3.61 75（40.11）17（9.09）1（0.53）4（2.14）29（15.51）132.26±19.44 80.13±12.90 250.50±62.59 4.35±0.91 1.28±0.59 2.74±0.85 1.28±0.29 1.97±0.25 0.00（0.00，2.00）8.50（8.00，9.20）16.30（16.10，16.70）χ2 /t/Z 值-1.428 0.933 22.514 18.655 0.001 0.865 0.012-1.537-0.929-3.773-0.860-6.706-0.181 5.885-7.983-6.063-0.637-2.313 P 值0.154 0.683＜0.001＜0.001 0.971 0.352 0.911 0.125 0.354＜0.001 0.390＜0.001 0.857＜0.001＜0.001＜0.001 0.524 0.021

2.2 aAIP、Crouse积分与其他指标的相关性分析aAIP 与Crouse 积分、TC、TG、LDL-C、PDW、尿酸成正相关，与HDL-C 成负相关（P＜0.05）。其中aAIP与TG、HDL-C 强相关（P＜0.001）。见表2。

表2 aAIP、Crouse 积分与其他指标的相关性分析Tab.2 Correlation analysis between aAIP，Crouse integration and other indexes

2.3 围绝经女性冠心病危险因素的多因素Logistic回归aAIP 与TG（r= 0.851，P＜0.001）、HDL-C（r=-0.726，P＜0.001）存在强相关，因此将相关性指标进行独立分析，共建立2个Logistic 回归模型，因变量为是否发生冠心病（赋值：冠心病为1，非冠心病为0），TG、HDL-C 与其他危险因素为自变量构成模型1；aAIP 与其他危险因素为自变量构成模型2；结果如表3所示，高血压病史、糖尿病史、TG、aAIP、Crouse 积分是围绝经期女性冠心病的独立危险因素。

表3 围绝经期女性冠心病的多因素Logistic 回归分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of coronary heart disease in perimenopausal women

2.4 TG、aAIP、Crouse 积分、aAIP 联合Crouse 积分对于围绝经期女性冠心病发生的预测价值由图1可知，TG、aAIP、Crouse 积分、aAIP 联合Crouse积分的曲线下面积（95%CI）分别为0.690（0.641～0.735）、0.710（0.662～0.755）、0.672（0.622～0.718）、0.760（0.714～0.802）。进行曲线下面积对比分析，发现Crouse 积分与TG 相比，曲线下面积差异无统计学意义（P= 0.609 7），Crouse 积分对冠心病的预测价值不逊于TG。aAIP、aAIP 联合Crouse 积分、TG 三者两两相比，aAIP、aAIP 联合Crouse 积分较TG 具有更好的预测价值，其中联合指标对围绝经期女性冠心病发生预测能力最强。

ROC 曲线下分析结果显示，aAIP为2.13 时，对冠心病预测价值最高，敏感性和特异性分别为55.92%和77.54%。aAIP 联合Crouse 积分联合概率为0.525 9 时，对冠心病预测价值最高，敏感性和特异性分别为68.16%和75.94%，特异性基本不变的情况下，敏感性大大提高。

图1 TG、aAIP、Crouse 积分、aAIP 联合Crouse 积分对围绝经期女性冠心病预测价值的ROC 曲线Fig.1 ROC curve of the predictive value of TG，aAIP，Crouse integration and aAIP combined with Crouse integration to coronary heart disease in perimenopausal women

3 讨论

流行病学调查显示，绝经前女性心血管疾病的患病率低于男性，绝经后患病率迅速增加[13]。这一结果可能与雌激素对心血管系统的保护作用有关。PALMISANO 等[14]通过对雌激素在肝脏血脂代谢过程、作用机制的阐述，证明了雌激素具有保护心血管，预防动脉粥样硬化发生的作用。围绝经期是女性从性成熟期跨入老年期的过渡阶段，此阶段卵巢功能逐渐衰竭，雌激素水平不断下降，引发心血管系统、内分泌、神经、骨骼系统等一系列负面的影响[15]。研究[16]证实，女性在自然绝经或者切除卵巢后，血脂代谢状况发生显著变化，血脂代谢谱向导致动脉粥样硬化的方向进展。本研究中，围绝经期女性冠心病组患者TG、aAIP、Crouse 积分水平高于非冠心病组，而TC、LDL-C 水平差异无统计学意义。回归分析结果显示，在α=0.05的水平上，AIP的相对危险度为8.399（95%CI：3.456～20.410），提示AIP是围绝经期女性冠心病发生的重要的独立危险因素。两组患者均未服用降脂药，以真实血脂指标LDL-C进行观察，LDL-C在同一水平时，不同AIP 水平患者冠心病的发生风险具有一定的差异。AIP 值越大，sdLDL 颗粒直径越小，占血清中LDL-C 比例越大，围绝经期女性冠心病发生风险越高。这一结果与既往文献报道一致，许多LDL在正常范围的患者仍然会发生冠心病，与LDL 相比，sdLDL 更易致动脉粥样硬化[17-18]。sdLDL是LDL 中颗粒直径小密度较高的一种亚型，直径小、与血小板、血管内皮细胞接触面积相对较大、易于氧化等特性使其可自由穿透血管壁，促进泡沫细胞形成，是致动脉粥样硬化更强的敏感指标[18]。但sdLDL的直接测量过程复杂、设备价格昂贵，难以在临床常规展开。本研究利用AIP与sdLDL 之间的相关性，间接显示围绝经期女性体内sdLDL 水平，同时联合颈动脉超声，反映围绝经期女性体内动脉粥样硬化程度。联合分析，发现围绝经期女性冠心病发生的曲线下面积较单纯AIP、TG、Crouse 积分指标明显增加，在特异度基本不变的情况下，敏感度大大增加，差异具有统计学意义。对于围绝经期女性来说，AIP 联合Crouse 积分对其冠心病发生具有很好的预测价值。

本研究发现高血压、糖尿病病史是围绝经期女性冠心病发生的危险因素，评估围绝经期女性冠心病发生风险时需考虑这些病史。但未发现吸烟、早发冠心病家族史、BMI与围绝经期女性冠心病发生的关系，可能与本研究样本量少、女性患者吸烟率低、对早发冠心病家族史了解不足等原因有关。平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）是反映血小板活化和功能的指标[19]。NIU 等[20]通过对509例ACS 患者随访研究，发现MPV 与急性冠脉综合征的发生密切相关，联合PDW 能够预测ACS 患者6个月内主要不良血管事件的发生。本研究中，冠心病组患者MPV、PDW 均大于对照组，但差异无统计学意义。出现这一结果可能与研究对象中急性冠脉综合征患者所占比例较低有关。

中国健康体检基本项目专家共识中指出，血脂测定和超声检查是最基本的体检项目。有报道显示，2016年我国体检人次约4 亿人，相较2009年的2.4 亿人次增长了66%，年复合增速7.5%。40～55岁是体检的高峰年龄阶段，对于女性来说，正是围绝经期。体检患者日益增多，携带体检报告进行风险咨询的围绝经期女性也越来越多[21]。既往研究及治疗指南多以男性或老年女性为研究对象，忽视了围绝经期女性这一特殊群体。本研究的意义在于，利用简便易行的体检项目血脂测定、颈部超声，通过简单的数据转换、斑块评分，对围绝经期女性冠心病发生的风险进行初步预测，为无法行sdLDL 直接测定及冠脉造影的基层、社区早期进行冠心病的防治工作提供一定的理论参考依据，从而降低老年女性心血管疾病的发病率、病死率。本研究为回顾性研究，样本量较小，纳入指标少，同时存在一定的选择和信息偏倚，结论需要日后大规模，多中心的前瞻性研究进一步来验证。研究[22]表明，不同的降脂治疗方案对绝经期女性疗效不同。本研究纳入对象均未服用降脂药，服用降脂药后sdLDL、AIP 降低到具体什么水平可以防止围绝经期女性冠心病的发生发展尚无定论。未来仍需进行更多大型的干预研究来进一步确定sdLDL、AIP的适当目标水平，从而更加精准的对这一特定人群进行心血管危险分层和风险评估，更加有效的识别、管理和治疗围绝经女性中冠心病危险人群。