重复经颅磁刺激治疗血管性痴呆对患者血清NSE水平及认知功能的影响

李 航，曹秀丽，钟小明，郑文旭

辽宁省大连市友谊医院神经内科，辽宁大连 116001

血管性痴呆(VaD)为脑血管病变所导致的智能障碍，是患病率仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆类型。该疾病主要临床表现为认知功能进行性下降，且伴有记忆力、定向力等方面的障碍，可使患者生活自理能力明显减退甚至完全丧失，为患者及其家庭带来沉重的负担[1]。目前，使用治疗原发性脑血管疾病的药物为VaD的常规治疗方法，但单一应用此方法的疗效并不理想[2]。近年来，重复经颅磁刺激(rTMS)这一新型的脑皮质刺激方法被应用于各种神经和精神疾病的治疗。已有研究表明，rTMS对VaD患者认知功能具有显著的改善作用[3]。有研究显示，神经元特异性烯醇化酶(NSE)、血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)均是反映VaD患者脑神经损伤程度的重要血清标志物[4-5]。然而，当前有关rTMS对VaD患者血清NSE、Ang-Ⅱ影响的研究报道较少。本研究在常规治疗基础上联合rTMS对VaD患者进行干预，观察治疗前后血清NSE、Ang-Ⅱ水平及认知功能的变化情况，以期为rTMS治疗VaD提供循证支持。

1 资料与方法

1.1一般资料 研究对象为本院2017年4月到2019年3月诊治的96例VaD患者，疾病诊断参照第7版《神经病学》相关标准[6]。纳入标准：(1)符合上述有关VaD的诊断标准者；(2)经CT/MRI证实有缺血性脑卒中病灶者；(3)家属签署知情同意书者。排除标准：(1)其他类型的痴呆患者，如阿尔茨海默病、脑外伤所致痴呆等；(2)有严重出血倾向者；(3)出血性脑卒中者；(4)合并其他影响脑功能的疾病或有精神疾病史者；(5)过敏体质者；(6)失语、意识障碍者；(7)合并心、肝、肾等脏器的严重病变者；(8)合并感染性疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤者。所有患者按照随机数字表法分为对照组与治疗组，每组各48例。对照组男26例，女22例；年龄48～82岁，平均(65.31±7.26)岁；病程7个月至3年，平均(1.73±0.52)年；痴呆程度：轻度15例，中度27例，重度6例。治疗组男25例，女23例；年龄49～81岁，平均(65.22±7.03)岁；病程8个月至3年，平均(1.71±0.54)年；痴呆程度：轻度14例，中度29例，重度5例。比较两组患者性别、年龄、病程、病情严重程度等基线资料，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2方法 所有患者均给予抗血小板聚集、改善脑循环、营养神经、调血脂、降血压等基础治疗。同时服用丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，生产批号：20150713)，每次0.2 g，口服，每日3次。在此基础上治疗组采取rTMS治疗，具体方法：患者取坐位，使其全身肌肉处于放松状态。采用丹麦Tonica公司生产的MagProR30经颅磁刺激器及静态液冷8字型线圈，将双侧前额叶背外侧皮层作为刺激位点，刺激强度为110%的运动阈值，刺激频率为3 Hz，每次刺激量为6 000个脉冲，30次为1个序列，每日1个序列，1周治疗5 d。两组均治疗4周。

1.3观察指标 比较治疗前、后两组患者以下指标。(1)认知功能：采用简易智能精神状态量表(MMSE)进行量化评定。MMSE共30个项目，总分30分，分值达到27分即为认知功能正常，27分以下表示存在认知障碍，且分值越低，患者认知障碍越严重[7]。(2)智力：采用改良谷川简易智能修订量表(HDS-R)进行量化评定。HDS-R共11个项目，总分32.5分，分值达到30分即为智力正常，30分以下表示智力低下，且分值越低，患者智力越低[8]。(3)日常生活自理能力：采用Barthel指数评定量表(BI)进行量化评定。BI包括10项评价内容，总分为100分，分值越高，患者日常生活自理能力越强[9]。(4)取患者晨起空腹静脉血5 mL，室温下静置20 min后4 000 r/min离心处理10 min，分离出血清保存于-70 ℃冷库内待测。采用放射免疫法检测NSE、Ang-Ⅱ水平，试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结 果

2.1两组患者MMSE、HDS-R评分比较 两组患者治疗前MMSE、HDS-R评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者MMSE、HDS-R评分与治疗前比较均升高(P<0.05)，且治疗组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者MMSE、HDS-R评分比较分)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

2.2两组患者BI评分比较 两组患者治疗前BI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者BI评分均较治疗前升高(P<0.05)，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者BI评分比较分)

2.3两组患者血清Ang-Ⅱ、NSE水平比较 两组患者治疗前血清Ang-Ⅱ、NSE水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者血清Ang-Ⅱ、NSE水平均较治疗前下降(P<0.05)，且治疗组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血清Ang-Ⅱ、NSE水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

3 讨 论

VaD是一种多见于中老年人群的慢性进行性疾病，其发病机制目前尚不完全明确，可能与兴奋性氨基酸受体过度激活、氧化应激、突触病理性改变、细胞凋亡等有关。VaD以神经功能、认知功能缺损为主要特征，虽然患者智力、记忆力显著性降低，但其判断力、理解力等在较长时间内仍可处于相对较好的状态，也能保持自身人格的完整，故该疾病又被称为局限性痴呆[10]。早期积极采取有效的措施对VaD患者进行治疗，可延缓病程进展，并显著降低其认知功能及神经功能损害,甚至有望逆转病情。

目前，临床多采用抗血小板聚集、降血压、营养神经等方法对VaD进行治疗，通过增加脑局部血流量，改善微循环来尽力挽救受损的脑神经细胞。此外，丁苯酞也常被用于VaD的治疗。此药物是一种经人工合成的消旋体，可促进侧支循环建立，改善脑缺血区血液供应及能量代谢，减少脑神经细胞凋亡，且可对血小板聚集及脑血栓形成起到抑制作用，从而使脑缺血梗死范围缩小[11]；其还可通过减少机体内花生四烯酸的含量，使谷氨酸的释放受到抑制，抗氧化酶活性增强，自由基生成量降低，以及炎性反应程度减轻，从而在一定程度上缓解患者痴呆症状[12]。但经长期研究发现，单一应用治疗原发病的药物对VaD患者认知功能的改善作用有限[13]。rTMS是一种安全、无创的新型物理治疗方法，基于物理学电磁相互转换原理发展而来，主要通过给予大脑神经一定频率的磁信号刺激来实现对大脑兴奋和抑制的双向调节，从而发挥治疗作用[14]。rTMS的应用为神经和精神疾病的治疗提供了新的方法。本研究在常规治疗基础上应用rTMS对VaD患者进行治疗，结果显示，治疗后治疗组MMSE、HDS-R及BI评分均高于对照组(P<0.05)，提示采取此种治疗方法可取得显著的治疗效果，使VaD患者认知功能、智力明显改善，日常生活能力显著提高。分析其原因如下：应用rTMS以3 Hz的频率对前额叶背外侧皮层进行有效刺激，可激活额叶神经元，调节神经元兴奋性，并减低突触传导阈值，使原本处于休眠状态的突触逐渐变得活跃，可促进新的突触联系形成，使神经元回路得以重建，从而有利于改善患者记忆、认知功能[15]；rTMS还可提高脑额叶皮层的血流量，降低胆碱能神经元的损害，同时增加三磷酸腺苷等供能物质含量，提高受损脑组织对葡萄糖的利用率，促进神经细胞修复、再生，从而全面改善脑功能，使患者生活自理能力明显增强[16-17]。

NSE是一种烯醇化酶，特异性分布于神经组织与神经内分泌细胞中。在神经细胞发生缺血性损伤时，神经细胞膜通透性改变，NSE可从细胞内释放进入外周血液循环，故血清NSE水平是判定VaD患者脑神经损伤程度的敏感性生化指标，对VaD病情严重程度及预后可起到有效的预测作用[18-19]。Ang-Ⅱ是血管紧张素家族的重要一员，其高表达可下调凋亡相关因子Bcl-2的活性，从而促进神经细胞凋亡。且相关研究表明，当VaD发生时，Ang-Ⅱ会受到活化，表达水平升高，进而促进病情发展[20]。由此可见，血清Ang-Ⅱ水平与VaD严重程度存在正相关关系。在本研究中，治疗后治疗组血清Ang-Ⅱ、NSE水平降低程度较对照组更为明显(P<0.05)。提示rTMS还可能通过下调血清Ang-Ⅱ、NSE水平，使VaD患者获得良好预后。

综上所述，rTMS治疗VaD的疗效显著，可明显降低患者认知功能缺损，显著改善患者生活自理能力，且对血清NSE、Ang-Ⅱ水平起到有效的调节作用。但本研究样本量较少，代表性有限，故结果仍有待高质量、大样本量的随机对照研究进一步验证。