头孢克肟的量子化学密度泛函计算研究①

龙威, 王二贺，黄银飞，邱贵福, 连结

(1.广东石油化工学院 化学学院，广东 茂名 525000；2.广东石油化工学院 机电工程学院，广东 茂名 525000)

抗生素药物在医学治疗方面发挥着重要的作用，头孢克肟作为第3代口服头孢菌素，在抗病毒普及治疗中发挥很好的疗效[1]。头孢克肟对G+、G-菌的抗菌活性均有较好的表现，在人体内的半衰期为4 h，不会产生强烈的副作用，这与何洁英的早期研究结果[2]基本一致。不同的头孢克肟制剂在人体内的动力学转化过程类似，具有停留时间短、药力作用明显等特点。王英姿等[3]通过观察头孢克肟用于治疗小儿急性细菌性肠炎的实验，发现小儿急性细菌性肠炎症状缓解迅速且无不良反应。化学分析方法对药物的分析与检测亦有深入研究报道。刘松青等[4]提出生物样品中的头孢克肟微量含量可通过HPLC方法对血浆进行分析，其准确率可提高至99.2%。蔡爽[5]通过HPLC测定人体血浆、尿液中头孢克肟的浓度，结合药物动力学研究，探究了头孢克肟药物在人体内的代谢过程，发现无论何种形式的头孢克肟药物，都具有生物效性等，说明人体对此类药物吸收效果好、代谢运转顺畅。鉴于头孢克肟在医药上的应用广泛，而该分子的计算报道尚未出现，选择先进的量子化学密度泛函方法，对头孢克肟分子展开计算研究，同时使用实验的方法对它的红外光谱进行表征与佐证，力求在理论研究水平上深入对该分子的微观认识。

1 研究方法

1.1 理论计算方法模型

头孢克肟分子的设计是通过Gaussian View程序[6]与ChemOffice软件[7]共同搭建完成的，考虑溶剂效应选用PCM模型(水为溶剂)。几何构型、频率分析、Fukui函数扫描等工作则用Gaussian 03程序[8]完成。密度泛函方法则用B3LYP方法，基组水平选择6-311+g,d(p)。基于头孢克肟分子的最优构型，使用Freq振动分析验证，所有频率值均大于0，表明均为势能面上稳定点。振动分析使用校正因子0.9617进行校正，热力学性质计算中考虑了零点能的校正。定域反应活性指数在当今的量子化学中有广泛的应用[9]。电子密度ρ(r)对分子中电子总数N求一阶微商，f(r) = (∂ρ(r)/∂N)ν。Fukui函数具备非连续性，运用有限差分近似方法进行简化，亲电Fukui函数f-(r) 、亲核Fukui函数f+(r)、总Fukui函数Δf(r) ，计算公式：

f+(r) =ρN+1(r)-ρN(r)，f-(r) =ρN(r)-ρN-1(r)，Δf(r)=ρN+1(r)-ρN-1(r)

(1)

其中，ρN(r)、ρN-1(r)、ρN+1(r)分别为中性分子、阳离子和阴离子的电子密度。本文涉及的所有计算均在广东石油化工学院微型计算服务器上完成，部分计算使用了中科院超算远程计算格点Ggrid服务完成，其中部分图像处理借助了Multiwfn 3.3程序[10]完成。

1.2 红外表征方法

称取适量头孢克肟粉末进行傅里叶红外光谱的表征。本实验中头孢克肟粉末购于国药集团致君(深圳)制药有限公司生产的头孢克肟颗粒，经干燥、研磨得到样品，FTIR分析采用Smart Omni-Transmission FTIR光谱分析仪，制样采用溴化钾压片法，波长选择500～4000 cm-1进行连续20次扫描。

2 结果与讨论

2.1 分子构型分析

头孢克肟的化学名称为(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式为C16H15N5O7S2。其优化后的分子平面构型见图1a，分子中有较强的不饱和结构，含有三个环：C1─S2─C3─C4─N5五元环，C17─C18─N19─C20四元环，N19─C20─S22─C23─C24─C25六元环。四元环和六元环直接共用N─C单键导致空间排斥力很大，如图1b所示，两环并非出于同一个平面，六元环有了较大的扭曲。分子含有两个羧基，分别位于分子的中下部和右上方，分子点群为C1。

2.2 红外光谱与振动分析

红外光谱能预测有机分子中官能团的振动信号，我们对优化后的头孢克肟进行了频率分析，得到红外光谱如图2a所示；同时也选择实验的方法，对它进行红外表征，得到红外光谱如图2b所示。

a 计算获得 b 实验获得

2.3 前沿分子轨道与静电势分析

头孢克肟分子结构复杂，多元环的数量和种类不尽相同，而分子中N、S、O原子形成的官能团也多，为了更好地探明分子的内部构成与分子性质的关系，对它进行前沿分子轨道的扫描，相关的结果如图3所示。

图3 前沿分子轨道与静电势

2.4 Fukui函数指数扫描分析

Fukui函数指数的计算(格点密度选择0.04)能较好地探究分子的局域活性，当分子得到一个电子呈现负电荷时，分子中电子云的分布状态发生改变，而它与原来中性分子的电子云密度相减将得到f+(r)；当分子失去一个电子呈现正电荷时，分子中电子云的分布状态也会发生改变，而它与原来中性分子的电子云密度差值将得到f-(r)；分子得到一个电子后形成的阴离子与它失去一个电子后形成的阳离子的电子云密度差值即为Δf(r)。相关的图像如图4所示。

图4 Fukui函数指数扫描分析

通过Fukui函数指数扫描，f+(r)上电子密度主要集中在C7、N8、O9等原子的成键部位，C3、O15等原子的反键轨道也有少许参与，表明亲核试剂的进攻区域并非环上，而在C7、N8、O9组成的区域，这可能是因为两侧的基团具有强吸电子效应，导致此处的电子密度下降；f-(r)上电子密度主要集中在N8、O9等原子的反键部位，表明亲电试剂的进攻区域也容易发生在此部位，因为N、O原子上的孤对电子对的空间位阻较少，容易提供电子的缘故；Δf(r)上的电子密度图也说明了头孢克肟分子的活性区域主要集中在两大区域：C7、N8、O9组成的部位和五元环上非S原子的部位。因此，整个分子的活性的发挥与分子右侧的四元环、六元环、乙烯基等关联不大，而f+(r)上的电子密度分布范围和强度也大于f-(r)上所示的结果，表明它易接受亲核试剂的进攻，与前沿分子轨道和静电势分析结果一致。

2.5 热力学性质计算

使用密度泛函方法中的Freq分析对它的热力学性质进行了预测，基组水平与之前相一致。标准摩尔生成焓使用原子化法进行计算，将C16H15N5O7S2写成如下的形式：C16H15N5O7S2→ 16C+15H+5N+7O+2S，相关计算式如下：

(2)

(3)

(4)

表1 头孢克肟在不同温度的热力学性质

3 结论