布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素治疗IgA肾病的效果研究

熊艳，许传文，黄杰，徐艳梅

IgA肾病是目前我国最常见的原发性肾小球疾病，又被称为Berger病，分为原发性IgA肾病和继发性IgA肾病，前者主要由肾脏疾病引起，后者由紫癜性肾炎、血清阴性脊柱关节炎等疾病引起[1]。IgA肾病缺乏明确的发病机制，导致其在临床中的特异性治疗较少，且IgA肾病临床和病理表现具有多样性，导致其治疗及患者预后也有所不同，这使临床对于IgA肾病的治疗缺乏共识[2]。糖皮质激素在治疗IgA肾病上确有抗炎、抗病毒和免疫抑制等疗效，但由于其用药随意性大、适应证广，常导致疗程、剂量和给药途径上的选择不当，进而导致患者的治疗效果不佳或不良反应明显等[3]。布累迪宁是一种新型免疫抑制剂，早前被用于抑制肾移植手术后的排异反应，由于其对人体的肾脏功能损伤较小，现被用于治疗IgA肾病[4]。但目前临床关于布累迪宁联合糖皮质激素治疗IgA肾病的研究相对较少，因此本研究采用布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素治疗IgA肾病，并探究其治疗效果，以期为临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年4月—2017年4月武汉市第四医院IgA肾病患者45例为研究对象。纳入标准：符合IgA肾病的诊断标准[5]，经过3～6个月的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和控制至目标血压的治疗后尿蛋白＞0.5 g，且肾小球滤过率（GFR）＞50 ml/min。排除标准：对本研究药物过敏者；继发性肾炎者；严重心肺功能障碍者。采用随机数字表法将患者分为布累迪宁组、中等剂量糖皮质激素组和布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组，各15例。布累迪宁组中男8例、女7例，平均年龄（45.8±5.6）岁；中等剂量糖皮质激素组中男9例、女6例，平均年龄（46.4±4.8）岁；布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组中男7例、女8例，平均年龄（45.2±4.4）岁。三组性别、年龄比较，差异均无统计学 意 义（χ2=0.536，P=0.765；F=0.220，P=0.804）。所有患者及家属对本研究知情，并签署知情同意书，本研究经过本院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 对所有患者给予低脂低盐优质低蛋白饮食，同时进行降压、调脂、抗凝等常规药物治疗。布累迪宁组患者使用布累迪宁片（50 mg/片，日本旭化成株式会社生产，国药准字：H20140244）进行治疗，150 mg/次，1次/d。中等剂量糖皮质激素组患者使用口服醋酸泼尼松片（5 mg/片，浙江仙琚制药股份有限公司生产，国药准字：H33021207）进行治疗，40 mg·kg-1·d-1。布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组在口服醋酸泼尼松片治疗的基础上加用布累迪宁片，剂量及用法和布累迪宁组相同。三组患者的治疗时间均为6个月。

1.2.2 临床疗效判断标准 临床疗效分为完全缓解、部分缓解和未缓解。完全缓解：患者尿蛋白/肌酐（UPCR）＜300 mg/g或者24 h尿蛋白定量＜0.3 g，血清清蛋白＞35 g/L，肾功能正常。部分缓解：（1）患者UPCR为300～3 500 mg/g；（2）患者24 h尿蛋白定量为0.3～3.5 g；（3）患者24 h尿蛋白定量比基线水平下降50%，同时血肌酐较基线水平上升＜20%。满足以上3条中的任何1条即为部分缓解。未缓解：患者UPCR＞3 500 mg/g或24 h尿蛋白定量＞3.5 g，排除其他诱导因素，患者在继续治疗2周后无明显恢复。计算总有效率，总有效率=（完全缓解患者例数+部分缓解患者例数）/患者总例数×100%。

1.2.3 酶联免疫吸附试验法检测血清肌酐、尿微量白蛋白、尿素氮水平 分别抽取患者治疗前和治疗后的清晨空腹静脉血5 ml于抗凝管中，2 500 r/min离心10 min（离心半径15 cm），提取血浆，放入洁净的EP试管中，在-20 ℃环境中保存，待用。采用50 mmol/L碳酸盐包被缓冲液将抗原溶解（浓度为10～20 μg/ml），置于96孔酶标板中，100 μl/孔，4 ℃过夜。第2天舍弃碳酸盐包被缓冲液，采用PBST洗涤3次，每孔中加入150 μl 1%的牛血清白蛋白（BSA），在37 ℃环境中封闭1 h。之后采用PBST洗涤3次，在每孔中加入100 μl不同倍比稀释度的血清，加入对照样品，37 ℃孵育2 h。采用PBST洗涤5次，加入100 μl稀释后的辣根过氧化物酶（HRP）标记的二抗，37 ℃孵育1 h。采用PBST洗涤5次，使用显色剂显色20 min，在酶标仪上读取波长405 nm处的吸光度，即血清肌酐、尿微量白蛋白、尿素氮水平。

1.2.4 终点法检测24 h尿蛋白定量 分别收集三组患者治疗前和治疗后的24 h尿液于干净的容器中，记录尿量，混匀后取5 ml作为检测样本并送往实验室进行检测。采用终点法检测24 h尿蛋白定量，严格按照说明书进行操作。

1.2.5 免疫透射比浊法检测IgA、转化生长因子（TGF）-β1水平 取3个试管，分别标记为空白管、标准管以及测定管。空白管中加入15 μl 0.9%氯化钠溶液和350 μl Tris缓冲液，标准管中加入15 μl C反应蛋白（CRP）定标液和350 μl Tris缓冲液，测定管中加入15 μl待测标本和350 μl Tris缓冲液。3个试管摇晃混匀后在37 ℃的环境中保存5 min，在波长340～700 nm处读各管吸光度；之后在3个试管中分别加入羊抗人CRP抗血清，摇晃混匀后在37 ℃的环境中保存5 min，在波长340～700 nm处读各管吸光度；计算IgA、TGF-β1水平。

1.2.6 统计不良反应情况 统计三组患者治疗后不良反应（感染、腹泻、肝损伤等）发生情况，并计算其不良反应发生率。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床疗效比较 布累迪宁组完全缓解4例，部分缓解3例，未缓解8例，总有效率为46.7%（7/15）；中等剂量糖皮质激素组完全缓解3例，部分缓解3例，未缓解9例，总有效率为40.0%（6/15）；布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组完全缓解8例，部分缓解6例，未缓解1例，总有效率为93.3%（14/15）。三组总有效率比较，差异有统计学意义（χ2=10.556，P=0.005）；布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组总有效率高于布累迪宁组、中等剂量糖皮质激素组，差异有统计学意义（χ2=5.714、7.350，P=0.017、0.007）。

2.2 三组治疗前后肾功能指标比较 三组治疗前血清肌酐、尿微量白蛋白、尿素氮水平及24 h尿蛋白定量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组治疗后血清肌酐、尿微量白蛋白、尿素氮水平及24 h尿蛋白定量比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组治疗后血清肌酐、尿素氮水平及24 h尿蛋白定量低于布累迪宁组、中等剂量糖皮质激素组，尿微量白蛋白水平高于布累迪宁组、中等剂量糖皮质激素组，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组治疗后血清肌酐水平、24 h尿蛋白定量低于本组治疗前，尿微量白蛋白水平高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；布累迪宁组、布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组治疗后尿素氮水平低于本组治疗前，中等剂量糖皮质激素组治疗后尿素氮水平高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.3 三组治疗前后IgA、TGF-β1水平比较 三组治疗前IgA、TGF-β1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组治疗后IgA、TGF-β1水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组治疗后IgA、TGF-β1水平低于布累迪宁组、中等剂量糖皮质激素组，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组治疗后IgA、TGF-β1水平低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表1 三组治疗前后肾功能指标比较（±s，n=15）Table 1 Comparison of indicators of renal function before and after treatment in the three groups

注：与布累迪宁组比较，aP＜0.05；与中等剂量糖皮质激素组比较，bP＜0.05；与本组治疗前比较，cP＜0.05

组别 血清肌酐（μ m m o l/L） 尿微量白蛋白（g/L） 尿素氮（m m o l/L） 2 4 h尿蛋白定量（g）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后布累迪宁组 5 8.6 8±9.5 7 4 6.1 0±9.0 6 c 8.3 1±1.5 6 1 1.4 4±1.5 1 c 8.9 0±2.5 1 8.6 8±1.1 4 c 1.5 3±0.2 0 1.1 7±0.1 8 c中等剂量糖皮质激素组 5 6.1 4±8.1 3 4 5.5 3±3.5 9 c 9.1 1±0.9 6 1 0.9 9±0.8 8 c 8.2 9±1.7 3 1 1.3 2±1.8 0 c 1.5 9±0.1 5 1.3 9±0.2 4 c布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组 6 2.3 1±8.8 5 3 3.4 8±5.0 4 abc 8.7 5±0.8 7 1 3.6 9±2.0 5 abc 9.2 4±1.9 6 8.3 5±1.4 7 abc 1.5 9±0.2 3 1.0 9±0.1 4 abc F值 1.8 3 6 1 8.9 9 4 1.7 6 9 1 2.9 3 9 0.8 0 4 1 7.7 4 1 0.4 7 3 9.5 5 8 P值 0.1 7 2 0.0 0 1 0.1 8 3 ＜0.0 0 1 0.4 5 4 ＜0.0 0 1 0.6 2 6 ＜0.0 0 1

2.4 三组不良反应发生情况比较 布累迪宁组1例患者发生感染，1例患者发生腹泻，不良反应发生率为13.3%（2/15）；中等剂量糖皮质激素组1例患者发生感染，不良反应发生率为6.7%（1/15）；布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组1例患者发生感染，1例患者发生腹泻，不良反应发生率为13.3%（2/15）。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.450，P=0.799）。

3 讨论

IgA肾病病变类型较多，如毛细血管内增生、硬化以及新月体、系膜增生性病变等，其一般临床表现为持续反复的发作性肉眼下血尿或镜下血尿、不同程度的蛋白尿，也可能会出现高血压。有较多研究表示，IgA肾病导致终末期肾病的风险较高[6]。目前对于IgA肾病的发病因素尚不完全明确，但大多数研究表明IgA肾病发病的因素可能与遗传因素及环境有关[7]。IgA肾病临床和病理表现多种多样，尽管已有许多关于IgA肾病治疗的随机对照试验研究，但研究结果多有差异和矛盾[7]。目前研究认为糖皮质激素仍然是中重度持续性蛋白尿及轻度肾功能异常最主要的治疗方法之一，对于肾功能的保护有重要作用[8]。因此本文使用布累迪宁联合糖皮质激素对IgA肾病进行治疗，旨在探究其治疗IgA肾病的效果。

本研究结果显示，布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组总有效率高于布累迪宁组、中等剂量糖皮质激素组，说明布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素能够提高患者治疗有效率。可能是因为糖皮质激素是治疗IgA肾病的免疫抑制药，具有抗炎、抗过敏以及免疫抑制的作用，可以延迟IgA肾病患者肾功能恶化，且能降低尿蛋白水平，同时可以改善患者预后[9-10]。目前能够影响IgA肾病患者预后的因素主要包括蛋白尿、收缩压、血肌酐、肾小球硬化、肾血管透明变性、肾间质纤维化以及新月体等[11]。目前对于IgA肾病的治疗方案有很多种，有研究表明糖皮质激素联合免疫抑制剂如环磷酰胺能够延缓肾功能进展，减少蛋白尿，但是有较多的不良反应，因此临床中并未广泛应用[12]。布累迪宁是一种咪唑类核苷类的免疫抑制剂，常用于肾移植手术后的排异反应以及系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等的治疗[13]。近年来其常用于治疗儿童肾病综合征，可以有效减少蛋白尿和血尿，同时改善肾组织损害，与其他免疫抑制剂相比不良反应小，在减少蛋白尿和改善肾脏病理活动指数以及慢性化指数方面有更好的疗效[14-15]。本研究结果显示，布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组治疗后血清肌酐、尿素氮水平及24 h尿蛋白定量低于布累迪宁组、中等剂量糖皮质激素组，提示布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素能够改善患者肾功能，与李娅等[16]研究结果一致，说明布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素能够起到与沷尼松联合环磷酰胺相同的治疗效果。

表2 三组治疗前后IgA、TGF-β1水平比较（±s，n=15）Table 2 Comparison of IgA and TGF-β1 levels before and after treatment in the three groups

表2 三组治疗前后IgA、TGF-β1水平比较（±s，n=15）Table 2 Comparison of IgA and TGF-β1 levels before and after treatment in the three groups

注：与布累迪宁组比较，aP＜0.05；与中等剂量糖皮质激素组比较，bP＜0.05；与本组治疗前比较，cP＜0.05；TGF=转化生长因子

组别 IgA（g/L） TGF-β1（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后布累迪宁组 3.17±0.09 1.22±0.24c 24.15±4.53 13.75±3.36c中等剂量糖皮质激素组 3.19±0.28 0.70±0.17c 22.25±6.03 12.82±2.47cimages/BZ_43_838_2686_859_2716.png布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组 3.21±0.29 0.47±0.17abc 25.46±4.66 10.03±1.22abc F值 0.098 59.506 1.489 8.972 P值 0.907 ＜0.001 0.237 0.001

IgA肾病患者肾组织中常伴有IgA的沉积，主要是由于IgA中的多聚体低糖基化与相关抗体在肾脏中形成免疫复合物并沉积，从而引起肾小球损害[17-18]。研究表明TGF-β1有使肾组织细胞增生的作用，同时对肾单位也有一定的损害作用；由于肾小管间质损伤的IgA肾病患者TGF-β1水平显著增高，临床上常用TGF-β1来评估IgA肾病患者肾小管间质损伤和病变[19-20]。本研究结果显示，布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素组治疗后IgA、TGF-β1水平低于布累迪宁组、中等剂量糖皮质激素组，说明布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素能够降低IgA、TGF-β1水平，改善患者的肾小管间质病变。本研究结果显示，三组不良反应发生率比较无差异，说明布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素治疗IgA肾病的较为安全。

综上所述，布累迪宁联合中等剂量糖皮质激素治疗IgA肾病的效果显著，能改善患者肾功能，降低IgA、TGF-β1水平，安全性较高，为IgA肾病的治疗提供新的治疗思路。由于本研究样本量偏小，尚需要大样本的临床研究进一步验证本研究结果。

作者贡献：徐艳梅提出研究思路，设计研究方案，对文章进行审校；熊艳、黄杰负责实施试验及采集、清洗、分析数据；熊艳、许传文、黄杰、徐艳梅负责论文起草；熊艳负责最终版本修订，对文章负责。

本文无利益冲突。