电抽搐疗法对老年抑郁症患者低频振幅的影响以及相关脑网络的改变

孔晓明，孙艳，朱德发*

重性抑郁障碍（MDD）是一种常见的精神疾病，严重者可导致患者自伤、自杀。世界卫生组织的全球疾病负担合作研究报告预测：到2020年，抑郁症将成为继冠心病后世界第二大疾病负担病种[1]。目前抑郁症一线治疗方案是抗抑郁药物治疗，但仍有近40%的患者——特别是老年抑郁症患者的病情难以缓解。相比药物治疗，电抽搐疗法（ECT）被认为是一种起效更快、疗效更佳且安全性良好的抗抑郁治疗方式，尤其是对老年抑郁症患者，其效果非常确切[2-6]。ECT的抗抑郁机制尚未明确，有关老年抑郁症患者ECT治疗机制的神经影像学研究更少，深入探索对未来揭示老年抑郁症ECT治疗机制及不良反应产生机制具有重要价值。现有研究已发现MDD患者不仅存在脑网络连接异常，还存在大脑能量代谢问题[7-8]。低频振幅（ALFF）作为一种基于能量的静息态功能磁共振（rs-fMRI）的数据驱动算法，具有很高的重测信度[9-10]，且其结果与基于单光子发射型电子计算机断层扫描仪（SPET）的结果——局部血流量和局部脑葡萄糖代谢率高度相关[11-12]，故有研究认为ALFF能从能量代谢的角度呈现静息状态下自发神经活动的程度[13-14]。QIU等[15]研究发现，MDD患者经ECT治疗后，其局部脑区的活动以及全脑功能状态均有显著变化。综上，本课题组假设，老年抑郁症患者在经过ECT治疗后，其ALFF将会改变，且存在与此相关的脑功能连接的变化；并对此设计了两步分析，首先分析老年抑郁症患者行ECT治疗前后的ALFF差异，再以ECT治疗前后存在显著差异的脑区作为种子点来探索相关脑区的全脑功能连接的改变。

本文创新点：

国内首次通过低频振幅及相关脑功能连接指标探讨电抽搐疗法（ECT）对老年抑郁症患者脑功能的影响；为深入探讨ECT治疗老年抑郁症患者的可能机制提供线索。

本文局限性：

首先是性别比例的问题，最终完成研究的研究对象中女10例，男2例，这可能与老年抑郁症患者性别固有差异（女性多于男性）有关，另一方面，男性老年抑郁症患者的脑器质性问题可能多于女性，导致入组过程中被排除过多。其次，老年抑郁症患者共病焦虑是一种常见的现象，本研究结果显示，经过ECT治疗后患者的抑郁和焦虑症状得到了显著缓解，因此本课题组无法进一步区分脑影像学变化和抑郁症状及焦虑症状的联系和区别，希望能进一步继续相关研究来探讨。再次，研究对象在ECT治疗期间均未停止口服相关治疗药物，虽然ECT治疗期间口服剂量无变动，但是仍需要谨慎理解本文所得结论。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除标准 纳入标准：（1）符合国际疾病和相关健康问题分类第十版（ICD-10）诊断标准[16]，诊断为抑郁发作或复发性抑郁障碍；（2）年龄60～80岁；（3）具有ECT治疗适应证。排除标准：（1）6个月内接受过ECT治疗；（2）合并脑器质性病变；（3）合并其他精神障碍（如阿尔茨海默病、精神分裂症等）；（4）有脑卒中病史；（5）有MRI检查禁忌证。

1.2 一般资料 2013年10月—2017年12月选取在安徽省精神卫生中心住院的老年抑郁症患者20例，其中未完成ECT治疗者1例，未完成ECT治疗后MRI检测者2例，5例因MRI数据质量不合格未纳入，最终共12例患者入组完成研究，其中男2例，女10例；平均年龄（63.8±4.4）岁。12例患者在ECT治疗过程中也服用抗抑郁药物，有精神病性症状或激越时服用抗精神病药物。本研究获得安徽省精神卫生中心伦理委员会批准，患者均签署知情同意书并自愿接受ECT治疗。

1.3 ECT治疗 ECT治疗的仪器型号为Thymatron System Ⅳ（USA）。治疗过程中使用异丙酚麻醉，此外，应用琥珀酰胆碱和阿托品在ECT治疗期间松弛肌肉并抑制腺体分泌。电休克治疗次数依照患者疗效及不良反应确定，治疗频率为前3 d，1次/d，其后隔日1次，直至患者主要临床症状缓解，最多不超过12次。ECT能量设定的百分比依据患者的年龄（如60岁的患者为60%）设定，脉冲宽度设定为0.5 ms，频率设定为10～70 Hz，电极放置方式为双侧额极；如果没有引发抽搐，要逐渐增加能量（下一次ECT治疗时提高能量5%），直到抽搐发作。ECT治疗中应用实时脑电图监测脑电活动。

1.4 临床结果评定 ECT治疗前后进行临床结果评定：采用24项汉密尔顿抑郁评定量表（24-HAMD）[17]评定患者的抑郁症状，该量表总分＜8分，为无抑郁症状；总分8～19分，为可能抑郁；总分20～34分，为轻中度抑郁；总分≥35分，为严重抑郁。汉密尔顿焦虑评定量表（HAMA）[18]用于评定患者的焦虑症状，该量表为5级评分，总分≥29分为有严重焦虑症状；21～28分为存在显著焦虑；14～20分为有焦虑；7～13分为可能存在焦虑；＜7分为无焦虑。评定均由经过专业量表评定训练的精神科主治医师职称以上医师负责。

1.5 MRI数据采集 患者均在合肥市第二人民医院进行2次rs-fMRI和结构像扫描，第1次为ECT治疗前，第2次为ECT治疗后48 h。扫描时要求患者保持闭眼、清醒、放松状态，在扫描期间不要思考任何特定内容。使用GE公司的MRI扫描仪（Signa HDxt 3.0 T，GE Healthcare，Buckinghamshire，UK）。rs-fMRI所 采用的序列为标准平面回波成像（EPI）序列：脉冲重复时间（TR）/回波时间（TE）=2 000/30.0 ms，翻转角为90°，扫描层数为33层，层厚为3.4 mm，体素规格为3.4 mm×3.4 mm×3.4 mm，矩阵为64×64，视野（FOV）为220 mm×220 mm，扫描时间为480 s。结构像扫描序列使用T1加权三维磁化快速梯度回波（T1-weighted 3D-MPRAGE ） 序 列： 反 转 时 间（TI） 为 450 ms，翻转角为15°，FOV为256 mm×256 mm，矩阵为256×256，层厚为1 mm，体素规格为1 mm×1 mm×1 mm，层数为128。

1.6 rs-fMRI数据预处理 使用基于Statistical Parametric Mapping 8（SPM8）的DPARSF软件（http：//www.restfmri.net/）[19]对rs-fMRI的数据依照一般的预处理原则进行批量预处理。简要说明如下：（1）剔除前10个时间点数据；（2）时间层校正；（3）头动校正（平移超过2.5 mm或者转动超过2.5°的受试者将被剔除）；（4）将3D结构图像映射到蒙特利尔神经学研究所（MNI）标准空间；（5）使用回归的方法消除脑白质信号、脑脊液信号和头动的影响；（6）将功能图像以结构图像标准化并重采样到MNI标准空间（分辨率为3 mm×3 mm×3 mm）；（7）使用半高全宽（FWHM）为8 mm的高斯平滑核对图像进行平滑以提高信噪比；（8）带通滤波（0.01～0.08 Hz）以减少低频漂移和高频噪声的影响[20]。

1.7 ALFF的计算 使用基于SPM8的DPARSF软件计算。对于一个给定的体素，首先提取该体素的时间序列，然后计算所有频率点上一个频段（0.01～0.08 Hz）内振幅值的平均值，然后经过平滑得到每个被试的ALFF，ALFF从能量的角度来反映脑区自发活动的水平。为了提高统计效力，对ALFF进行Z-标准化和平滑（FWHM=8 mm），对所获结果进行统计分析。首先对每组（ECT治疗前和ECT治疗后）的ALFF进行单样本t检验以大致了解组内ALFF情况，然后进行组间的ALFF配对样本t检验：采用高斯随机场理论（GRF）矫正，体素水平P＜0.005，团块水平P＜0.05，双侧检验，得到组间显著的团块以及坐标点。这些团块被设置为感兴趣区（ROI），ROI为球形ROI，坐标为团块t值最显著的坐标点，半径为6 mm。这些ROI被提取出来进入下一步的功能连接分析。

1.8 功能连接分析 功能连接分析同样使用基于SPM8的DPARSF软件来进行计算。依据1.7的步骤，ECT治疗前后ALFF变化显著的ROI被提取出来作为全脑功能连接的种子点。以各个ROI中各体素的血氧水平依赖BOLD时间序列的平均值为种子点的时间信号序列，通过分析ROI与全脑各体素的时间序列得到Pearson相关系数图，图内每一体素的值代表ROI与该体素的BOLD信号之间的相关强度，然后对相关系数进行Z转换和平滑（FWHM=8 mm），以符合正态分布提高统计效力。同样，得到全脑的功能连接图后，首先进行每组的单样本t检验来了解大致激活情况，再进行组间各个ROI的全脑功能连接配对t检验：采用GRF矫正，体素水平P＜0.005，团块水平P＜0.05，双侧检验。

1.9 统计学方法 采用STATA 10.0软件进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，治疗前后HAMD、HAMA得分比较采用Wilcoxon signed-rank检验；rsfMRI的结果比较采用单样本t检验和配对样本t检验，为了降低假阳性率，基于GRF进行多重比较校正，体素水平P＜0.005，团块水平P＜0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 临床结果 12例患者平均每人接受（5.8±0.5）次ECT治疗。患者ECT治疗前后的24-HAMD总分分别为（38.7±3.5）、（2.6±2.4）分，患者ECT治疗前后HAMD总分比较，差异有统计学意义（Z=3.07，P=0.02）。患者ECT治疗前后的HAMA总分分别为（27.8±9.0）、（2.8±3.5）分，患者ECT治疗前后的HAMA总分比较，差异有统计学意义（Z=3.06，P=0.02）。

2.2 ALFF结果 患者ECT治疗后ALFF在左侧眶部额下回和右侧眶部额中回高于ECT治疗前，故提取出来2个ROI，其中ROI-1位于左侧眶部额下回（x=-36，y=51，z=-12，半径=6 mm），ROI-2位于右侧眶部额中回（x=9，y=66，z=-12，半径= 6 mm，见表1、图1）。

2.3 基于种子点的全脑功能连接分析结果

图1 患者ECT治疗前后ALFF变化显著的脑区Figure 1 Brain regions with significantly changed ALFF values after ECT treatment

2.3.1 ROI-1（左侧 眶部 额下 回，x=-36，y=-51，z=-12） 在以ROI-1为种子点的全脑功能连接分析中，相对于ECT治疗前，患者存在一个大的团块（887个体素，峰值坐标为x=18，y=0，z=6，t=8.61，位于苍白球）在ECT治疗后的全脑功能连接有显著改变，在后扣带回、丘脑、苍白球显著增强，见图2。

2.3.2 ROI-2（右侧眶部额中回，x=9，y=66，z=-12） 在以ROI-2为种子点的全脑功能连接分析中，相对于ECT治疗前，患者ECT治疗后的全脑功能连接在左侧额中回和右侧岛盖部额下回显著提高，具体见表2、图3。

3 讨论

老年抑郁症是抑郁障碍在增龄、衰老背景下的特殊类型，相比较一般成年人抑郁症，常伴有更显著的睡眠障碍；合并严重焦虑症状，自杀风险更高，常伴随诸如慢性疼痛等多种躯体化症状表现；严重者还会出现自罪妄想、虚无妄想等精神病性症状，疾病表现多变而不典型[21]。从治疗学角度看，老年抑郁症常叠加多种躯体疾病，脑功能退化及认知障碍等不利因素，因此较一般成年人抑郁症治疗难度高。

有关抑郁症患者大脑结构像的研究表明，抑郁症患者双侧眶额叶皮质的灰质体积较健康对照减少，老年抑郁患者尤甚[22-24]。这表明眶额叶皮质的异常可能和MDD的发病机制相关。眶额叶作为前额叶的组成结构，接受来源于颞叶、腹侧被盖区及杏仁核等多个脑区的神经传入，且有神经发出至海马、杏仁核、颞叶及扣带回等部位。上述功能脑区同个体的认知、情绪、应激反应有着密切关联。眶额皮质的主要生理功能就是参与个体产生诸如愉快或悲伤情绪的过程。并且对情绪做出一定的反应与控制[25]。本研究结果显示，ECT治疗后，左侧眶部额下回和右侧眶部额中回的ALFF显著提高，由于ALFF和局部脑血流量及局部脑葡萄糖代谢率高度相关[11-12]，可以认为在经过ECT治疗后，这两个脑区的血流量和激活程度均显著增加。萎缩的脑区意味着低程度的功能激活和低水平的能量代谢，因此，本研究结果表明ECT可能通过电刺激提高了该区域的激活程度而发挥迅速和短期抗抑郁疗效。

表1 患者ECT治疗前后的ALFFTable 1 ALFF value of patients before and after ECT treatment

图2 患者ECT治疗前后以ROI-1为种子点的全脑功能连接的变化Figure 2 Analysis of changes of whole brain functional connectivity in response to ECT with ROI-1 as the seed point

大脑以网络的形式进行工作，但关于抑郁症患者的脑功能连接的结果并不统一，有研究指出经过抗抑郁药物的治疗后，默认网络（DMN）内部的功能连接降低[26-27]，但 ANDREESCU 等[28]、WU 等[29]研究得到了不一致的结论。其中WU等[29]研究指出与健康对照相比，MDD患者存在与后扣带回相关的功能连接减弱，且这种减弱的功能连接在经过抗抑郁治疗后得以增强。在本研究亦得到了类似的结果，ECT治疗后左侧眶部额下回的ALFF升高，在进一步以左侧眶部额下回（ROI-1，x=-36，y=-51，z=-12）作为种子点的全脑功能连接分析中，ROI-1与后扣带回、丘脑、苍白球的功能连接均显著增强。目前认为，抑郁症本身具有异质性特点，不同患者可能有着不同的发病机制。尤其是处于老年阶段的抑郁症患者，其脑功能背景总体呈现衰退特点，各种临床表现均叠加于此背景之上，必然受到脑衰老的影响。现有研究发现，随着年龄增长，个体固有的脑默认网络内各脑区的功能连接呈现逐渐减弱趋势[30]。而ECT作为一种直接作用于大脑的强电刺激治疗，本身缺乏精确的治疗靶点，这可能是其缺点，但从另一角度看，恰恰可能是因为这种广泛的脑刺激作用，普遍提升了脑功能活跃程度，短时间内即可提高脑网络内及网络间的各功能脑区连接，从而发挥强大而又迅速的抗抑郁作用。这可能也是老年抑郁症ECT治疗效果优于成年人抑郁症的原因之一。

表2 患者ECT治疗前后以ROI-2为种子点的全脑功能连接的变化Table 2 Analysis of changes of whole brain functional connectivity in response to ECT with ROI-2 as the seed point

图3 患者ECT治疗前后以ROI-2为种子点的全脑功能连接的变化Figure 3 Analysis of changes of whole brain functional connectivity in response to ECT with ROI-2 as the seed point

既往研究表明，眶额叶与抑郁症患者，特别是老年抑郁症患者的发病相关[18-20]。在第一步的分析中，本课题组发现经过ECT治疗后，患者右侧眶部额中回（ROI-2，x=9，y=66，z=-12）的ALFF显著增高，于是选用该脑区作为种子点进行进一步的功能连接分析。在功能连接分析中，患者经过ECT治疗后的全脑功能连接在左侧额中回和右侧岛盖部额下回均有显著提高。左侧额中回是背外侧前额叶（dlPFC）的重要组成部分，而dlPFC作为执行控制网络（ECN）的重要组成部分，多和活动抑制、情绪调节等功能相关，并且ECN在适应性认知控制中扮演了重要角色，ECN和抑郁症的发病机制密切相关。既往一项有情绪相关任务的研究指出，双相抑郁患者左侧额中回存在着激活减弱[31]；PENG等[32]的研究表明，相比健康对照者，难治性抑郁症患者的左侧额中回白质存在损伤。且运用重复经颅磁刺激治疗来调节左侧额中回的功能状态可以治疗难治性抑郁。本研究发现，老年抑郁症患者ECT治疗后右侧眶部额中回和左侧额中回的功能连接增强，综上，本课题组推测ECT可以提高ECN的激活程度从而起到短期的抗抑郁作用，而通过调节左侧额中回状态可以有效提升ECN功能。

综上，ECT治疗后，老年抑郁症患者左侧眶部额下回和右侧眶部额中回的ALFF有显著提高，且这些ALFF显著增高的区域和后扣带回、丘脑、苍白球、左侧额中回和右侧岛盖部额下回等脑区之间的功能连接增强，这些变化可能与ECT的抗抑郁治疗机制有关。

作者贡献：孔晓明、孙艳进行了研究设计；孔晓明进行了资料整理收集、研究实施及论文撰写；朱德发对试验指导，对文章负责。

本文无利益冲突。