重组人表皮生长因子凝胶在肛门区域手术后难愈合创面的应用效果研究

丛章龙 巩悦

[摘要] 目的 比較重组人表皮生长因子凝胶（rhEGF）和康复新液外用在肛门区域手术后难愈合创面的应用效果。 方法 选取2017年5月～2019年12月我院肛肠科肛门直肠良性疾病手术后难愈合创面患者45例进行回顾性研究，患者自愿选择分配到rhEGF组或康复新组。观察指标为用药前、用药后3 d、7 d及14 d的创面面积、愈合时间、创面分泌物评分、创面毛细血管含量，以及有无创面过敏红肿、周围皮肤发生湿疹、糜烂、渗出及瘙痒等不良反应。 结果 用药前、用药3 d和7 d时，两组创面面积变化情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）;用药第14天rhEGF组创面毛细血管含量增多，创面面积小于康复新组（P<0.05），愈合时间短于康复新组，创面分泌物评分高于康复新组（P<0.05）。手术4周后统计rhEGF组平均愈合时间为（14.30±2.74）d，短于康复新组的（17.21±3.67）d，差异有统计学意义（P<0.05）。康复新组有2例出现创面周围皮肤湿疹、瘙痒，经对症处理好转。 结论 康复新液和rhEGF均含有生长因子，可以促进伤口愈合，但在机制、时机和效果上存在差异。rhEGF的主要作用是促进上皮的再上皮化及促进中期或后期愈合伤口。

[关键词] 肛门直肠良性疾病;难愈合创面;重组人表皮生长因子凝胶;康复新液

[中图分类号] R657.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）34-0023-03

[Abstract] Objective To compare the efficacy of recombinant human epidermal growth factor gel （rhEGF） and Kangfuxin fluid in refractory wounds of the anal area after surgery. Methods A total of 45 patients with refractory wounds after surgery for anorectal benign disease in the Department of Proctology in our hospital from May 2017 to December 2019 were retrospectively analyzed. The patients were voluntarily assigned to rhEGF group or Kangfuxin group. The wound surface area before and 3， 7 and 14 days， healing time， wound secretions scores and wound capillary contents healing time after administration were observed. The adverse reactions including the presence of wound allergy， redness， eczema， erosion， exudation and pruritus on the surrounding skin were observed. Results There was no statistically significant difference in the wound area of the two groups before， 3 days and 7 days after medication（P>0.05）. On the 14th day of medication， the capillary content of the wound in rhEGF group increased， and the wound area was smaller than that of the Kangfuxin group， healing time was shorter than that of the kangfuxin group， the wound secretion score of rhEGF group was higher than that of the Kangfuxin group（P<0.05）. Four weeks after surgery， the average healing time was（14.30±2.74） days in rhEGF group shorter than（17.21±3.67） days in the Kangfuxin group. The difference between the two groups was significant（P<0.05）. There were 2 cases of eczema and itchy skin around the wound in the Kangfuxin group. Symptoms were improved after treatment. Conclusion Both rhEGF and Kangfuxin contain growth factors， which can promote wound healing， but there are differences in mechanism， timing and effect. The main role of rhEGF is to promote re-epithelialization of the epithelium， and promote intermediate or late wound healing.

[Key words] Anorectal benign disease; Difficult healing wound; Recombinant human epidermal growth factor gel; Kangfuxin Liquid

大部分肛门直肠良性疾病（如肛裂、肛瘘、痔疮及肛周脓肿等）由于解剖及生理功能的特点，其手术方式不得不采用开放式切口。对于范围较大的病变，采用较大切口、频繁排便、合并糖尿病等基础疾病，均会导致术后切口愈合延迟，超过4周的皮肤组织缺损不愈合/无愈合倾向即为慢性难愈合创面[1]。这类患者疗程长、返回正常生活和工作的时间延迟，给患者带来较大负担。本研究对我院肛肠科2017年5月～2019年12月治疗的肛门直肠良性疾病手术后难愈合创面患者45例进行回顾性研究，分析不同处理方法的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

本研究中包括肛周脓肿12例、肛瘘18例，混合痔9例，肛裂2例，骶尾部脓肿或藏毛窦4例。病例纳入标准及手术方式均参照2016年版美国结直肠外科医师学会（ASCRS）《肛周脓肿、肛瘘和直肠阴道瘘治疗指南》[2]和ASCRS《结直肠外科学》。肛周脓肿进行单纯切开引流，切开引流同期行瘘管切开术;肛瘘行缓慢切割挂线术;肛裂行切除内括约肌松解术;混合痔行外切内扎治疗;骶尾部脓肿行切开排脓;藏毛窦行臀沟抬高皮瓣推移等规范术式。排除终末期恶性肿瘤的肛门直肠周围或骶尾部脓肿切开排脓患者[3]。纳入术后超过4周创面无愈合倾向的患者，患者及家属知情同意，本研究经医院医学伦理委员会批准。所有患者分别采用重组人表皮生长因子凝胶（rhEGF）和康复新液外用，其中rhEGF组22例，康复新组23例。rhEGF组男16例，女6例;年龄21～69岁，平均（39.2±9.6）岁;创面面积5～9 cm2，平均（7.6±0.3）cm2;合并糖尿病3例，合并非终末期恶性肿瘤1例。康复新组男13例，女10例;年龄18～71岁，平均（41.3±12.6）岁;创面面积4.7～13.0 cm2，平均（7.5±0.5）cm2;合并糖尿病5例、非终末期恶性肿瘤2例。两组的性别、年龄、切口情况等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。糖尿病患者经过前期住院治疗，血糖已控制平稳，空腹血糖6.9～7.8 mmol/L。

1.2 方法

所有观察对象换药时均清除创面腐肉、坏死组织及愈合不良组织等，包括清除突出的肉芽组织，保留活性组织，必要时需要多次清创。每次用药前用生理盐水棉球清洁并擦干创面，于早、晚各用药1次，每次用药最好在排便后，并用温水坐浴。rhEGF组创面处涂抹rhEGF凝胶（桂林华诺威基因药业有限公司，国药准字S20020112，10万IU/支），视创面大小覆盖创面表层;康复新组使用4 cm×8 cm无菌纱条浸透康复新液（京新药业，国药准字Z15020805，批号：190619， 30 mL/瓶），送入肛管或紧贴覆于创面，以无菌纱布敷盖固定。两组均治疗2～3周。

1.3 观察指标及评价标准

测量用药前、用药后3、7及14 d的创面面积，不规则创面以创面最大长径和最大宽度模拟计算，以上皮组织生长至完全上皮化时为治愈，记录新上皮覆盖的时间为愈合时间。用药后7 d时进行创面分泌物评分：①0分为无分泌物，表面敷料无浸湿;②1分为分泌物少，敷料浸湿表面<1/3;③2分为中等量分泌物，敷料浸湿1/3～2/3;④3分为大量分泌物，敷料浸湿>2/3。创面毛细血管含量的病理学观察：在用药后第14 d换药时，取0.4 cm2创面肉芽组织进行HE染色，在400倍光镜下随机选取6个视野，计算每个视野内有完整管腔的毛细血管数，取其平均数。观察有无创面过敏红肿、周围皮肤发生湿疹、糜烂、渗出及瘙痒等。

1.4 统计学方法

应用SPSS22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组均无复发或窦道产生，所有患者入组用药后3周内均达到愈合标准。用药前、用药3 d时和用药7 d时，两组创面面积变化情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。用药第14天，rhEGF组的愈合时间短于康复新组，且创面分泌物评分、创面面积显著小于康复新组，创面毛细血管含量多于康复新组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。康复新组有2例出现创面周围皮肤湿疹、瘙痒，经过创面周围皮肤涂抹氧化锌软膏，3～5 d后症状缓解或消失，并未影响愈合进程。

3讨论

肛门区域难愈合创面是指肛门疾病手术后，因各种原因未能在正常的愈合时间内达到肛管解剖和功能上的完整而经久难愈的病理状态[4]。肛门的日常排便功能特殊性使其术后延迟愈合/难愈合比较常见。康复新液是从美洲大蠊干燥虫体提取的含有多种氨基酸成分的活性物质，可通过促进成纤维细胞、血管内皮细胞和上皮细胞的增殖与分化来有效参与创面损伤的修复，并能分泌白介素、干扰素等生物活性物质，减轻炎症水肿，改善微循环，从而促进愈合[5]。康复新液还能有效调控凋亡基因的趋化、提高透明质酸、蛋白聚糖的表达，加速难愈合创面的修復进程[6]。康复新液广泛应用于外敷创面换药及内服治疗消化道溃疡等，其对促进愈合有一定效果[7]。观察病例中，少数患者有局部瘙痒、湿疹，因此换药时药液覆盖创面即可，避免溢出刺激皮肤，且液体剂型药物敷于创面后不能长时间保留。为寻求更加快速的康复方案，本研究比较了rhEGF与康复新液对难愈合肛门创面的影响。生长因子广泛存在于生物体内，通过与表皮生长因子受体（EGFR）结合，刺激受体自身磷酸化及细胞内其他蛋白质的络氨酸磷酸化，以发挥创面修复的作用。EGFR主要存在于成纤维细胞、上皮细胞及血管内皮细胞的细胞膜[8]。创面愈合是细胞的增殖、分化、凋亡等一系列保持精细平衡的互相重叠的复杂过程，表皮生长因子通过促进上皮细胞的增殖及分化、抑制上皮细胞的凋亡发挥作用[9]。rhEGF是采用生物DNA重组技术生产的高纯度重组人表皮生长因子的衍生物，作为一种细胞生长因子，其同样能刺激靶细胞增殖、细胞外基质或成纤维细胞的合成，具有组织修复、促进创面愈合的作用[10]。局部应用rhEGF的实验模型显示，rhEGF还具有免疫调节作用，能抑制与糖尿病愈合有关的炎症反应，改善糖尿病患者的创面修复[11]。尤其在创面愈合的中后期，rhEGF通过促进上皮细胞移行至表层，先形成单细胞层，然后有丝分裂形成复层上皮细胞，从而促进创面的上皮化，以达到愈合目的。同时rhEGF通过介导增殖肌成纤维细胞，促使胶原纤维的排列更接近于人的排列，进而促进创面收敛闭合[12]。且凝胶剂型能够覆盖创面，形成湿润的薄膜，避免创面干燥与纱布粘连引起的换药时牵拉疼痛及再次损伤创面[13]。

人体中EGF的含量较低，因此采用外源性rhEGF治疗肛周难愈合创面以补充内源性EGF的不足，对于启动和调控机体组织细胞的增殖、加速肛门区域创面修复具有重要的临床意义[14]。通过对本研究中病例的观察、计算创面面积和愈合时间、观察创面分泌物评分和创面毛细血管含量，在用药中后期，rhEGF组创面愈合时间明显短于康复新组。康复新液和rhEGF都含有生长因子，可以促进伤口愈合，但在机制、时机和效果上存在差异。rhEGF与伤口附近基础膜上的EGF受体结合，而后促进碱性膜细胞分离和过渡，有丝分裂可加速伤口上皮形成单层细胞的分层上皮细胞[15]。EGF的主要作用是促进上皮的再上皮化，促进中期或后期愈合伤口[16-17]，因此rhEGF对封闭肛门区域难愈合伤口有一定的作用。

[參考文献]

[1] Dong W，Xiao YR，Wu MJ.Thoughts and principles of diagnosis and treatment of chronic refractory wounds in China[J].Chinese Journal of Burns，2018，34（12）：868-873.

[2] Vogel JD，Johnson EK，Morris AM，et al.Clinical practice guideline for the management of anorectal abscess，fistula-in-ano，and rectovaginal fistula[J].Dis Colon Rectum，2016，59（12）：1117-1133.

[3] 陈少全，刘文炽，张再重，等.封闭式负压冲吸装置在高位肛周脓肿治疗中的应用[J].中华胃肠外科杂志，2019， 22（4）：364-369.

[4] 郑旺，肖志波，王瑜，等.老年患者难愈创面的研究进展[J].中国老年学杂志，2016，36（1）：210-213.

[5] 林海玲，李国坚，吴继周.磷酸铝凝胶、康复新液对溶血卵磷脂相关反流性食管炎模型大鼠食管组织学和IL-8、PGE2的影响[J].南方医科大学学报，2015，35（4）：573-577.

[6] 朱建富，刘荣，黄媛莉.康复新液纱条联合挂线术对肛周脓肿切口愈合及感染创面愈合的影响[J].中医杂志，2019，60（5）：405-409.

[7] 曾娟妮，刘筱，耿越飞，等.美洲大蠊提取液对大鼠难愈合创面TGF-β1/Smads通路调控机制的研究[J].世界科学技术-中医药现代化-中药研究，2019，21（3）：521-528.

[8] 谭倩，赵鑫，陈贝.生长因子在创面愈合中的作用研究进展[J].山东医药，2019，59（4）：106-109.

[9] Yanai R，Yamada N，Inui M，et al.Correlation of proliferative and anti-apoptotic effects of HGF，insulin，IGF-1，IGF-2，and EGF in SV40-transformed human corneal epithelial cells[J].Exp Eye Res，2006，83（1）：76-83.

[10] 郑军，黄晓元，韦星.重组人表皮生长因子促进大鼠皮肤创面愈合的研究[J].中华整形外科杂志，2005，21（5）：379-383.

[11] Garcia-Honduvilla N，Cifuentes A，Ortega MA，et al.Immuno-modulatory effect of local rhEGF treatment during tissue repair in diabetic ulcers[J].Endocr Connect，2018， 7（4）：584-594.

[12] Kwon YB，Kim HW，Roh DH，et al.Topical application of epidermal growth factor accelerates wound healing by myofibroblast proliferation and collagen synthesis in rat[J].J Vet Sci，2006，7（2）：105-109.

[13] 刘族安，夏照帆，唐洪泰，等.重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶对烧伤创面的疗效研究[J].第二军医大学学报，2004，25（11）：1270-1271.

[14] Stojanovic A，Chen X，Jin N，et al.Safety and efficacy of epithelium-on corneal collagen cross-linking using a multifactorial approach to achieve proper stromal riboflavin saturation[J].J Ophthalmol，2012：498-435.

[15] 孙同柱，吴志谷，付小兵，等.重组人表皮生长因子对大鼠皮肤生长的影响[J].中华实验外科杂志，2003，20（7）：665.

[16] 章锦成，叶鹂柳，张文振，等.后躯干瘢痕皮修复联合血浆外敷对烧伤创面中细胞因子的影响[J].中国现代医生，2016，54（26）：12-15.

[17] Xing B，Wu F，Li T，et al.Experimental study of comparing rhEGF with rhbetaFGF on improving the quality of wound healing[J].Int J Clin Exp Med，2013，6（8）：655-661.

（收稿日期：2020-05-08）