2型糖尿病患者眼表改变的研究现状

邓 易，王 辉，刘淑芬

（1. 赣南医学院2018级硕士研究生；2. 赣南医学院第一附属医院眼科；3. 赣南医学院2019级硕士研究生，江西 赣州 341000）

糖尿病（diabetes mellitus DM）是多基因遗传和环境因素共同导致机体胰岛素分泌不足或胰岛素作用障碍，以静脉血浆葡萄糖含量升高为特征的内分泌代谢性疾病。糖尿病是世界上最普遍的系统性疾病之一，发病率不断上升。目前全球范围内，约有2.85亿人受到糖尿病的影响，据国际糖尿病联合会（IDF）统计，预计到2030年，全球糖尿病患者人数将达到4.39 亿人，其中2 型糖尿病患者占比最重［1］。据研究表明，约54.0%的糖尿病患者患有眼表疾病［2］。从解剖学角度讲，眼表指处于上下睑缘灰线之间，覆盖整个眼球表面的黏膜上皮，包括结膜上皮和角膜上皮。从临床角度讲，眼表指在眼球表面功能构成方面发挥参与作用的全部结构，包括角膜、结膜、睑板腺、泪腺、泪膜等结构。近年来，随着眼表成像技术的发展，人们能够更加深入的了解糖尿病对眼表微观结构的影响。即使糖尿病患者在裂隙灯生物显微镜检查时眼表未见异常，但微观结构异常可能已经存在。

1 糖尿病对眼表结构的影响

1.1 睑板腺的改变正常人体睑板腺腺体平行排列在睑板中，由导管和众多腺泡构成，腺口指向睑缘，长度可达整个睑板，排列整体紧密，无缺失，开口通畅。睑板腺是全分泌型皮脂腺，主要分泌睑酯，睑酯在人体正常温度下呈液态，是构成泪膜脂质层的主要物质，在维持泪膜结构稳定的同时，也避免泪液蒸发速度过快。糖尿病患者睑板腺的形态、结构均出现改变，包括腺体缩短、形态扭曲变形，上下腺排列稀疏甚至萎缩变形；腺泡扩张及细胞密度降低，腺泡内脂质积聚；腺体管壁增厚、角化引起导管的收缩和舒张功能障碍。睑板腺的异常使睑酯发生质和量的改变，睑酯淤积于睑板腺内，分泌和排出的量均减少，从而使泪膜脂质层变薄，泪膜稳定性降低，泪液蒸发速度加快，引起干眼症等眼表损害［3］。同时，由于睑板腺口被脂性栓子阻塞，或腺口脂帽的覆盖，容易引起睑缘炎及睑腺炎的反复发作，导致睑缘过度角化、睑缘肥厚，眼睑外翻，进一步使睑酯排出受阻，形成恶性循环［4］。

ERDOST 等［5］的研究中，与非糖尿病小鼠相比，在2 型糖尿病小鼠睑板腺中，发现172 个上调基因和118个下调基因，其中包括Ⅰ型胶原、整合素β-1、结合蛋白-Ⅰ、丙酮酸脱氢酶激酶、肿瘤坏死因子受体基因的表达随糖尿病的加重而上调；IL-33、胆囊收缩素、纤溶酶原激活剂、IL-1和丝氨酸肽酶抑制基因的表达显著下调，并且发现WNT信号通路和戊糖磷酸途径相关基因显著减少。凋亡和炎症相关基因的表达增加及其对相关通路的影响，证明2 型糖尿病对睑板腺的损害。

1.2 泪腺的改变泪腺是由微米级的腺小叶聚积而成的浆液性腺，包括圆柱形细胞和导管，成年人导管间质丰富，包括胶原、弹力纤维。动物实验研究发现，与正常大鼠相比，糖尿病大鼠泪腺体积小、重量轻［6］。高血糖状态下，早期泪腺腺泡变小，细胞核固缩、深染，细胞界限不清，腺泡及导管周围有淋巴细胞浸润，晚期腺泡萎缩，结缔组织增生，导致泪液生成减少［7］。长期高血糖状态造成糖尿病性神经病变，调节泪腺分泌的神经受到影响，使泪腺分泌受到抑制，同时，由于糖尿病周围神经病变引起角膜知觉减退，使泪液反射性分泌减少。泪膜的水液层95%来自主泪腺，当泪液分泌障碍，泪水水液层不能形成或形成过薄，影响泪膜稳定性，从而造成干眼症及角膜损害等。同时，泪液中P物质、胰岛素含量减少，营养支持作用、促进泪腺新陈代谢作用减低，表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）的减少即会影响角膜、结膜上皮细胞的代谢，易造成角膜上皮的病变、结膜杯状细胞消失和上皮鳞状化生、角化。此外，泪液中炎症因子IL-1β 及TNF-α的高表达，提示炎症在糖尿病眼表损害中的重要作用［8］。

1.3 角膜的改变糖尿病影响角膜的形态、生理、代谢和临床状态。据报道，有47%～64%糖尿病患者容易出现糖尿病性角膜病变，糖尿病患者存在更大的角膜异常风险［9］。

1.3.1 角膜上皮糖尿病对角膜上皮的影响包括浅层点状角膜炎、持续上皮缺损、浅层角膜溃疡和上皮基底膜异常等。角膜上皮细胞由多层非角化复层鳞状上皮细胞构成，完整的上皮起到抗炎屏障的作用，抵御外界侵袭。糖尿病患者角膜上皮基底细胞减少，细胞变形，形态不规则，基底膜增厚和形成多层膜结构，基底膜脆性增加、成分改变［10］。角膜基底膜异常引起复发性上皮缺损，从而破坏角膜屏障功能［11］。多项研究表明，角膜屏障功能减弱与糖化血红蛋白水平升高之间存在相关性［11-13］。QUADRADO 等［14］和CHANG 等［15］也报道了糖尿病患者角膜上皮基底细胞密度较低，可能是由于角膜神经病变引起的基底细胞耗竭所致。

1.3.2 角膜神经角膜是人体组织中神经最敏感的部位，生理条件下，角膜基底下神经丛通过释放神经肽和生长因子，来维持角膜敏感度和正常的上皮代谢。IOANNIS N 等［16］在研究中，利用活体共聚焦显微镜分析、测定糖尿病患者角膜神经，发现糖尿病患者角膜基底下神经密度减低、神经分支减少。角膜神经的改变使角膜敏感性降低，引起泪液反射性分泌减少和瞬目运动减少，分别影响泪膜稳定性和睑酯的排出，从而影响眼表稳定状态。此外，随着角膜神经营养作用降低，诱发或加重角膜上皮剥脱、复发性浸润、角膜上皮再生延迟等角膜病变。

糖尿病患者的神经病变症状通常出现在发病约10 年后的晚期，发生的机制尚不确切，但目前被认为与多元醇途径增加细胞外葡萄糖的流入、醛糖还原酶活性增加以及微血管机制有关［17］。研究表明糖尿病患者角膜神经变化与糖尿病周围神经病变的程度之间有很强的相关性，在电生理试验中，角膜神经的变化可能先于周围神经病变的变化［18］。

1.3.3 角膜内皮角膜内皮为单层细胞结构，紧密连接的内皮细胞防止房水浸至基质内，维持角膜轻度脱水状态，当内皮细胞处于异常状态时，会导致角膜水肿和角膜厚度增加。何艳花等［19］研究发现，与对照组相比，2 型糖尿病兔角膜内皮细胞计数降低5%，内皮细胞更容易发生形态异型性，证实糖尿病可以引起角膜内皮细胞密度降低及细胞形态的多聚性和多形性增加［20］。在一些研究中，角膜基底神经密度降低被认为是糖尿病患者的角膜上皮和内皮细胞形态不典型的原因［21-22］。也有学者认为，高糖状态影响构成角膜内皮细胞的骨架F-肌动蛋白，不规则排列的F-肌动蛋白造成内皮细胞的异型性［23］。

1.3.4 角膜生物力学特性角膜的生物力学特性取决于诸多因素，如细胞外基质（如胶原蛋白）的结构和组成以及角膜基质的含水量。糖尿病患者高血糖诱导的胶原糖基化促进角膜基质层的胶原交联，影响角膜生物力学特性［24］。在一项模拟糖尿病患者角膜生物力学特性变化的研究中，建立糖尿病兔模型，结果显示，与正常角膜相比，糖尿病兔角膜厚度和硬度增加［19］。临床上角膜生物力学特性和中央角膜厚度影响眼压测量的准确性。在糖尿病患者中，角膜厚度和硬度的增加可能导致Goldmann 眼压计测量的眼压过高，从而可能影响青光眼的诊治。

1.4 结膜的改变糖尿病并发症的基础为微循环障碍，除了熟知的视网膜血管异常外，还会引起结膜血管异常，包括结膜血管扭曲，血管内血液流速下降淤滞于血管，甚至阻塞血管，形成血管瘤、静脉曲张，严重的微循环障碍导致结膜局部受损。研究表明，结膜血流动力学的监测有助与糖尿病微血管并发症的诊断和评估［25］。

在结膜上皮中，杯状细胞分泌粘蛋白，参与构成泪膜的蛋白层，并降低泪膜的表面张力、增强眼球外表的亲水性，对维持泪膜稳定具有重要意义，是眼表重要的功能细胞［26］。糖尿病患者杯状细胞的数量降低，且球结膜鳞状上皮化生程度较高。研究发现，粘蛋白成员MUC19在角膜、结膜、泪腺上皮均表达，而在糖尿病引起的干眼患者的角结膜上皮中表达显著下降［27］。

2 糖尿病眼表改变的治疗

2.1 糖尿病干眼症的治疗糖尿病干眼症发病机制十分复杂，在治疗过程中主要是在控制血糖的情况下，进行眼部对症治疗。

2.1.1 物理治疗眼局部热敷疗法，通常采用40 ℃～45 ℃下，热敷5～10 分钟。局部热敷有助于改善眼部组织血液循环，并促进睑板腺分泌睑酯，减缓糖尿病患者睑板腺功能障碍的症状。随着科技进步，各类新型热敷设备问世，如通电加热的湿热眼罩、含亚麻籽的微波加热眼罩等。热敷疗法能在一定程度上缓解患者干眼的症状，提高患者主观舒适度。

2.1.2 西医治疗 人工泪液为主要的治疗方法，人工泪液的替代治疗可改善眼表润滑和增加眼表湿度，缓解患者不适感，甚至有助于提高视力。环孢素A、糖皮质激素适用于有眼表炎症的中重度糖尿病干眼患者，能缓解眼部刺激症状，减轻眼表炎症反应。M 胆碱受体激动药（如盐酸毛果芸香碱）、呼吸道黏膜溶解剂（如溴苄环己胺）、维生素A等，可刺激泪腺分泌泪液，增加眼表湿润度。对于保守治疗无效的严重干眼症患者，可行颌下腺移植术治疗。

2.1.3 中医治疗中医药治疗的优势为标本兼治、不良反应小。中医中的干眼属“白涩症”、“神水将枯”、“燥证”等范畴，认为干眼多与肝、肾、肺有关，临床上主要采取滋阴养血、补益肝肾等治法入手治疗。王宇等［28］予芪明颗粒（药用黄芪、地黄、枸杞子、水蛭、茺蔚子、葛根、决明子、蒲黄）治疗糖尿病性干眼患者的有效率为95.0%，优于对照组单纯予玻璃酸钠滴眼液治疗的有效率（67.5%），芪明颗粒有滋养肝肾、益气生津、通络明目的功效，从而达到促进泪液分泌，缓解视疲劳的作用。除专方专治以外，运用中药熏蒸、中西医结合等治疗方法都具有显著的疗效［29-30］。

2.2 糖尿病性角膜病变的治疗阿片类生长因子、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF-1）、神经生长因子和P 物质等多种生长因子是糖尿病性角膜病变的常用治疗药物，能够促进上皮的增殖和迁徙，并促进角膜神经的再生，从而维护眼表稳态［31］。醛糖还原酶抑制剂可以通过减弱山梨醇-醛糖还原酶途径的激活来减少神经损伤和促进角膜上皮再生［32］。近年来，在动物研究中，长期应用阿片拮抗剂盐酸纳曲酮取得了显著的成功，它通过加速DNA 的合成，能恢复糖尿病大鼠模型的泪液分泌和角膜敏感度，并增强角膜修复能力［33］。外用纳曲酮也能促进糖尿病大鼠角膜的上皮化［34］。优异的化学稳定性和较小的结膜刺激使纳曲酮成为一种很有前景的眼部制剂［35］。

3 小结与展望

随着全世界糖尿病人口的增加，糖尿病眼表疾病越来越受到人们的关注。DM 对睑板腺功能、角膜上皮再生、角膜敏感性、眼表完整性都有不利影响。糖尿病性角膜病变是常见的眼部病变，目前对糖尿病性角膜病变的治疗主要为支持性治疗，以预防感染和促进愈合为主。LJUBIMOV［36］和他的团队开创了基因疗法治疗糖尿病性角膜病变的先河，利用间质表皮转化因子（c-Mesenchymal-epithelial tran⁃sition factor c-met）的过表达来加速角膜愈合与修复。近年来，研究发现，miRNA146a 在糖尿病患者角膜缘干细胞中高表达，并且在动物模型研究中，抑制miRNA146a 的表达，可缩短角膜伤口愈合时间［37］。糖尿病性角膜病变在基因水平的治疗仍需更加深入、全面的研究。

角膜基底神经密度降低以及角膜敏感度减低可能早于糖尿病性神经病变。应用角膜共聚焦显微镜检查角膜神经丛可以评估糖尿病性神经病变。评估的参数对糖尿病性神经病变的诊断具有高度敏感性和特异性。这使角膜共聚焦显微镜成为一种无创、可靠的亚临床糖尿病性神经病变的诊断工具。临床上将眼表评估、糖尿病常规护理、眼底检查三者结合起来，可以早期发现糖尿病神经性病变，从而实施早期干预，减缓甚至阻止病情发展，对糖尿病优化治疗具有重要意义。