新型冠状病毒肺炎合并急性肾损伤的相关研究进展

刘世贞，尹良红，刘璠娜

（暨南大学附属第一医院 肾脏内科，广东 广州 510630）

2019年12月底，世界上出现了一种不明原因的肺炎，这些患者主要的临床症状是发热、咳嗽、呼吸困难和影像学提示双侧肺部炎症浸润［1］。2020 年1月7 日中国疾控中心确定为一种新型冠状病毒，经过一系列研究检测，随后世界卫生组织命名该病毒为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute re⁃spiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）［2］。因为SARS-CoV-2 主要经过呼吸道飞沫、密切接触和气溶胶迅速传播［3］，极易引起人际相互传染，目前有造成全球大流行的趋势从而引发了全球民众的恐慌。截至2020 年3 月25 日，已有400 000 多例确诊病例和超过18 000 例确诊死亡［4］。有研究表明，合并急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）患者病死率高达44%［5］。因此在临床中，我们不仅需要关注呼吸系统的情况，而且需要重视泌尿系统等的保护。

1 病原学

冠状病毒是一种单股正链RNA 包膜病毒，可分为α、β、γ 和δ 四个属，刺突状蛋白在包膜上呈现出皇冠状外形而著称为冠状病毒，其均可感染哺乳动物［6］。冠状病毒基因编码的非结构蛋白主要行使复制酶和翻译功能。分为S 蛋白、M 蛋白、E 蛋白和N蛋白的结构蛋白则参与病毒基因折叠、组装和识别宿主受体等过程［7］。而目前发现的SARS-CoV-2 则是一种新型β 冠状病毒［6］。研究发现，SARS-CoV-2与SARS-CoV 的基因序列同源性高达82%，其中关键蛋白的同源性更是超过了90%，同时研究发现SARS-CoV-2 与中华菊头蝙蝠携带的冠状病毒核苷酸同源性约为87.9%～98.7%，因此目前考虑蝙蝠是主要的中间宿主［8-9］。SARS-CoV-2 刺突状蛋白S1 区的受体结合域与宿主的血管紧张素转化酶2（angio⁃tensin-converting enzyme 2，ACE2）高亲和力结合是导致病毒通过内吞作用进入纤毛支气管上皮细胞和Ⅱ型肺泡细胞的主要原因，从而激活ACE-AngⅡ-AT1R轴引起ARDS［10］。ACE2 除了在肺泡中表达外，在肾脏、心脏和肠道中也是高表达的［11］，由此可推测SARS-CoV-2不仅仅攻击呼吸系统，很有可能累及泌尿系统等。在SARS 暴发早期，虽然只有6%SARS患者发生AKI，但患有AKI 的SARS 患者死亡率高达92%［12］。目前研究发现，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的AKI 发生率约为0.1%～29%，重症COVID-19 合并AKI 的发生率和死亡率分别达到29%和44%［5，13］。

2 COVID-19与AKI的相关机制

COVID-19 患者的具体致病机制仍未清楚，目前的机制学说主要从病毒直接攻击呼吸道和免疫介导的炎症风暴两方面展开研究。然而COVID-19与AKI 的致病机制也可以从以下方面解释：（1）SARS-CoV-2 的S 蛋白与ACE2 结合引起靶器官的损伤。在COVID-19 死者中检测发现SARS-CoV-2 抗原在肾小管中积累，在RNA 测序中也发现ACE2 在肾脏中的表达率比呼吸道约高100倍，ACE2在近端肾小管细胞刷状缘高表达，在足细胞表达较少，在肾小球内皮细胞和系膜细胞中不表达，同时还发现SARS-CoV-2 与ACE2 的结合力至少比SARS-CoV 的高10 倍，因此肾脏也是SARS-CoV-2 攻击的特定目标［11，14］。临床上约40%COVID-19 患者出现血尿和蛋白尿，肾脏的CT 扫描显示密度降低，提示肾脏炎症和水肿［11］。以上可推断，COVID-19 患者较SARS患者更容易发生急性肾损伤。（2）COVID-19 尸检病理报告提示ARDS 病理改变［15］，而肺部的大量透明膜形成及肺泡中的炎性渗出阻碍了血氧交换，从而引起低氧血症导致AKI。同时临床中出现ARDS 时需要限制液体的摄入，因此容易发生肾前性肾损伤。研究发现，几乎所有COVID-19 患者会发生ARDS 的改变从而需要呼吸支持，其中48.4%危重COVID-19 患者需要有创机械通气，然而有创机械通气是发生AKI 的危险因素［5，16］。（3）研究发现，SARS-CoV-2 可损伤T 淋巴细胞，破坏机体免疫系统，引起多种细菌、真菌的感染［17］。同时可激活炎症信号通路引起炎症介质（如IL-2 等）释放致使细胞因子风暴和脓毒血症的发生从而引起肾脏发生血流动力学改变、细胞凋亡和炎症氧化应激等导致急性肾损伤的发生［13］。（4）目前COVID-19 的药物治疗主要是抗病毒药物、炎症抑制药物、抗菌药和中医药治疗，然而一部分药物有肾毒性可引起肾功能的损害，因此治疗COVID-19 中对药物的使用需慎重［13］。

研究发现COVID-19 患者入院时血肌酐高者AKI 的发生率是血肌酐正常者的4.5 倍，同时AKI是COVID-19 患者不良预后的重要因素，因此在临床中需对COVID-19 患者进行AKI 的风险筛查［18］。另外需动态监测血肌酐、肾损伤标志物、尿常规和尿量等指标以便早期识别和干预AKI的发生。在诊治COVID-19 患者的过程中，需调节水电解质和酸碱平衡保证肾脏的正常运转，同时需注意避免肾毒性药物的使用。当COVID-19患者已发生AKI，则需在治疗COVID-19 的基础上选择最有利于肾脏的治疗方案，从而降低COVID-19 患者不良预后的发生。以下主要分析目前治疗COVID-19 的药物和手段与肾脏的联系。

3 部分COVID-19的治疗手段与AKI的联系

3.1 抗病毒药物

3.1.1 干扰素α干扰素α 作为一种抗病毒活性的蛋白质，是目前发现最早、临床应用最广泛的干扰素类型［19］。干扰素α 通过JAK-STAT 信号通路促进细胞合成分泌黏病毒抗性蛋白A、腺苷酸激酶、PKR蛋白等多种抗病毒蛋白［20］。干扰素α还可通过IFN-αR/PKC/STAT1 及Toll 样受体等信号通路抑制病毒转录、降解病毒RNA 等抑制病毒的复制［21-22］。干扰素α 通过激活巨噬细胞、T 细胞、B 细胞等免疫细胞来增强机体的免疫功能从而发挥抗病毒的作用。在SARS 期间，Lancet 杂志上发表了干扰素α 对SARS-CoV 具 有 抗 病 毒 作 用 的 研 究［23］。而SARS-CoV-2 与SARS-CoV 的基因序列同源性高达82%，因此预测干扰素α 对SARS-CoV-2 有明显的抑制作用，可改善患者的临床症状。但有报道，干扰素α 可通过免疫反应引起患者血肌酐升高、蛋白尿甚至发生AKI［24］。因此在COVID-19患者中使用时，需密切检测肾功能，对肾功能有中度损害的患者，非必须者可不用，否则应减少用药剂量。如果血肌酐上升至2.0 mg·dL-1时则应停药。

3.1.2 洛匹那韦/利托那韦洛匹那韦/利托那韦是一组抗艾滋病毒的复合蛋白酶抑制剂［25］。利托那韦通过抑制肝药酶CYP3A 来抑制洛匹那韦被肝药酶CYP3A 分解，从而提高洛匹那韦抑制HIV 的蛋白酶作用，从而增强抗病毒的作用［26］。2003 年研究表明洛匹那韦/利托那韦合剂能改善SARS患者的临床症状和病死率［27］。SARS 期间，香港学者发现洛匹那韦/利托那韦能降低SARS的病死率和治疗后期的并发症［28］。SARS-CoV-2 与SARS-CoV 的基因序列同源性高，因此推测洛匹那韦/利托那韦在COVID-19 患者的治疗中亦具有明显作用。研究发现洛匹那韦/利托那韦能降低COVID-19患者的病毒载量和提高患者核酸转阴率［29］。因洛匹那韦/利托那韦主要经细胞色素P450酶在肝脏代谢，其在肾脏的清除率＜10%，因此对肾功能的影响极小，同时在合并肾功能不全时使用是相对安全的。同时洛匹那韦/利托那韦的代谢物在肾脏中具有一定的抗病毒活性，或许可抑制SARS-CoV-2 攻击肾小管的ACE2 从而保护肾脏。国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案试行第七版》亦提出可试行用洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗，因此洛匹那韦/利托那韦是治疗新型冠状病毒肺炎相对安全的手段之一，但我们需要监测其腹泻、恶心、呕吐、高三酰甘油和高胆固醇血症的不良反应。

3.1.3 利巴韦林利巴韦林是一种具有广谱抗病毒的核苷酸类似物，主要通过抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶的合成来阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，从而阻止病毒基因的复制。细胞实验表明，利巴韦林能抑制SARS-CoV 复制，从而起到抗病毒作用，但对细胞有细胞毒性［30］。SARS 疫情期间，临床研究表明，大剂量使用利巴韦林能降低SARS-CoV 患者插管率和死亡率［31］。在MERS-CoV 感染的危重患者中，利巴韦林和干扰素α-2a 治疗更能显著降低患者的死亡率［32］。体外细胞实验表明，利巴韦林可以抑制SARS-CoV-2 感染人体细胞［33］。然而利巴韦林主要经肾脏排泄，所以容易在肾小管蓄积从而引起变态反应间质性肾炎、肾小管扩张、上皮细胞坏死和单核细胞浸润［34-35］。既然利巴韦林的不良反应那么多，在临床上必须使用该药时，需密切监测肾功能和尿量等指标，做到早期发现和预防。当发生AKI时需积极水化、维持体内酸碱电解质平衡，甚至采用肾脏替代治疗。

3.1.4 氯喹氯喹不仅在抗疟上具有重要作用，而且对SARS-CoV、登革热病毒等有抑制作用。氯喹的广谱抗病毒主要机制：（1）通过提高病毒和细胞融合所需的pH 值抑制病毒的复制繁殖。（2）干扰人体细胞上ACE2 的糖基化来阻碍病毒与细胞受体结合，从而发挥抗感染作用。（3）与病毒蛋白水解酶PLPro 结合后可抑制冠状病毒的转录和翻译，从而起到抗病毒作用［36-37］。2003年SARS疫情后，研究表明氯喹对SARS 有抑制作用［36］。最近体外细胞实验证明，氯喹在低浓度下即可抑制SARS-CoV-2，并且细胞毒性较低［33］。临床研究亦表明，氯喹能明显抑制肺炎恶化、改善肺部影像学表现、促进病毒转阴和缩短病程［38］。以上表明氯喹在SARS-CoV-2 病毒具有抑制作用，或许是治疗COVID-19 的有效手段。另外，氯喹可以降低脓毒症刺激的巨噬细胞中IL-6 mRNA 的表达和抑制NF-κB 炎症信号通路来降低AKI 的发生率［39-40］。氯喹可显著减轻肾功能障碍，主要表现为血清肌酐和肾脏损伤分子-1 表达的降低以及HK-2 细胞存活率的提高。此外，氯喹显著减少巨噬细胞和中性粒细胞的浸润、促炎细胞因子的产生和NLRP3 炎性小体的激活来减轻肾脏损伤［40］。但氯喹可通过抑制自噬，加速肾小管上皮细胞的损伤和凋亡［41］。氯喹药理说明书建议肾功能不全者慎用，如需使用时应进行血药浓度监测调节剂量，同时需严密监测其他不良反应（如心律失常、视力改变等）。

3.1.5 阿比多尔阿比多尔是一种对流感病毒、呼吸道合胞病毒等病毒有抑制作用的非核苷类广谱抗病毒药物。阿比多尔可通过激活体内2，5-寡聚腺苷酸合成酶抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合，从而阻断病毒基因进入细胞核来发挥抗病毒作用［42］。另外阿比多尔可激活巨噬细胞和调节炎症因子加强宿主对病毒的清除作用［43］。体外实验表明，阿比多尔对MERS-CoV 病毒具有抑制作用［44］。研究表明，阿比多尔能有效抑制SARS-CoV-2的感染，同时改善患者的临床症状和缩短核酸转阴时间［45］。阿比多尔的药理说明建议严重肾功能不全者慎用，然而其对肾脏的具体作用机制仍未清晰，因此在临床上应注意监测患者的肾功能等指标来决定药物的使用。

3.2.1 糖皮质激素糖皮质激素是一种类固醇激素，糖皮质激素进入细胞核后，通过调节炎症相关基因的转录和阻断细胞因子受体的合成等途径来发挥机体抗炎作用［46］。因此糖皮质激素的临床适应症非常广泛，比如用于呼吸系统疾病、泌尿系统疾病等。糖皮质激素被广泛应用于SARS-CoV 和MERS 疫情暴发期间。急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征部分是由宿主免疫反应引起的。而类固醇皮质激素不仅抑制肺部炎症，也抑制免疫反应和病原体清除。在SARS-CoV 感染中，病毒清除后炎症仍持续存在，应用类固醇皮质激素治疗可能具有抑制肺部炎症的作用。但在对SARS 患者使用皮质类固醇的荟萃分析中，只有4 项研究提供了确凿的数据，都表明了糖皮质激素与患者不良结局有关［47］。有研究表明，在重症SARS 患者中使用低、中等剂量的糖皮质激素，不仅可以降低患者的死亡率，还可以降低相关并发症的发生率［48］。研究表明，糖皮质激素治疗COVID-19 患者的严重休克时可获益，但在治疗呼吸衰竭的继发休克中无明显疗效，反而引起延迟病毒清除和增加继发感染的情况［47］。研究认为重症COVID-19 患者可尝试低、中剂量糖皮质激素治疗，可有效抑制炎症细胞因子风暴，从而降低死亡率［47］。在重症COVID-19 患者中易发生脓毒血症。而糖皮质激素可改善近端肾小管缺血再灌注的损伤、降低氧化应激和修复肾小管线粒体结构等来抑制肾小管细胞的凋亡［49-50］。在脓毒症早期给予小剂量糖皮质激素可促进肾功能的恢复。但目前糖皮质激素治疗COVID-19 患者的利弊仍无定论，虽然其药理说明书未明确对肾功能的影响，但其免疫抑制的作用已导致并发各种感染，在临床工作中，应充分掌握其适应证和禁忌证，权衡风险后使用。

3.2.2 托珠单抗托珠单抗是一种重组人源白介素-6（interleukin-6，IL-6）受体单抗，主要通过特异性结合IL-6 受体来阻断下游炎症信号传导，从而发挥抗炎作用［51］。目前托珠单抗主要用于风湿免疫疾病和全身炎症反应状态的急性危重症疾病。在嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法中，常常引起全身细胞因子风暴，而托珠单抗能在不影响嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法的疗效同时迅速缓解全身炎症反应状态［52］。早期预防性应用托珠单抗可降低患者发生严重细胞因子风暴的机会。研究发现，SARS-CoV-2 感染危重患者中，IL-6 等细胞因子释放可以激活上下游炎症信号通路，从而引发细胞因子风暴，随着细胞因子风暴程度的加重，IL-6浓度亦逐渐升高［53］。因此SARS-CoV-2感染患者中，IL-6水平可以预测患者疾病危重程度。在COVID-19 暴发期间，动态检测IL-6水平，并且根据IL-6水平来及时使用托珠单抗可以及时阻断细胞因子风暴的启动，从而使患者获益。作为早期促炎因子的IL-6，可扩大脓毒血症的炎症信号，促进炎症的快速蔓延从而造成肾小管细胞的损伤［54］。因此IL-6 受体拮抗剂可通过阻断IL-6 促发的炎症来减轻肾小管的损伤。同时其对肾功能的影响非常罕见，在轻度肾功能受损的患者中无须调整剂量，目前尚无中、重度肾功能损伤患者的用药研究数据。

4 中医药

由古至今，中医在每次疫情中（如SARS 等）都发挥着重要的作用。中医认为新冠肺炎是“疫疠之毒”所致，结合发病的特点，称为“湿毒疫”。此次新冠疫情具有“湿、毒、瘀、闭、虚”的特点，致使新冠肺炎患者病情复杂多变［55］。虽然新冠肺炎患者病情复杂多变，但以方证相应的辩证思路去考虑病情，就能对新冠肺炎的诊疗进行精准的把握［56］。目前《新型冠状病毒肺炎诊疗方案试行第七版》中的中医方案主要根据医学观察期和临床治疗辩证论治。在临床医学观察期的患者，可运用藿香正气胶囊、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊和金银花清感颗粒来提高机体抵抗力，从而达到抗邪的作用。在临床治疗期的患者，则根据病情程度辩证的运用不同的具有抗炎和调节免疫力等药理作用的方剂来达到治疗的效果。临床研究表明，中西医结合治疗可明显改善患者炎症状态和临床治愈率［57］。重症COVID-19患者继发的脓毒血症极易加重对肾脏的打击，如血必净等中成药不但可以促进COVID-19 患者的肺部感染灶吸收，同时其还可以改善组织灌注情况和减轻损伤分子的表达来阻止脓毒症引起肾损伤［58］。但目前中药方剂的成分复杂不确切，倘若存在肾毒性成分可加重肾损伤［59］。因此需注意中药方剂的成分研究，明确其不良反应，从而更好的发挥中药的优势。同时中医用药需随证而变，各地亦因地制宜实施各自的诊疗方案，没有固定统一的治疗策略使得中医药长期临床疗效与安全性的评估工作难以进行。不可否认的是中西医都有各自的不足，因此在临床中，辩证的中西医结合，找出更为有效的中西医联合使用药物，或许更有利于新冠肺炎的防治。

5 连续性肾脏替代治疗

研究发现，SARS-CoV-2不但可引起肾脏缺血再灌注损伤，而且可通过激活炎症信号通路引起细胞因子风暴和脓毒血症，从而加重肾脏的损伤［5］。同时肾小管是SARS-CoV-2 的主要靶点之一，病毒可直接攻击肾脏造成肾功能受损［11］。在第七版试行诊疗方案中建议在重症患者中发生高钾血症、酸中毒、肺水肿或水负荷过重和多器官功能不全时可选择连续性肾脏替代治疗，也可以使用血液净化清除炎症因子阻断细胞因子风暴，从而减轻炎症反应对机体的损伤。连续性肾脏替代治疗在重症患者中不但清除炎症因子的安全性高，而且较体外膜肺氧合设备性价比高。在有效抗病毒药物研发成功前，连续性肾脏替代治疗在重症患者不但减轻炎症相关肾损伤，而且为AKI 患者的肾脏提供了喘息的时间，维持体内水电解质酸碱平衡。因此在重症COVID-19患者中，连续性肾脏替代治疗有巨大的应用前景。

6 结束语

目前新冠肺炎全球大流行正在加速进展，给世界人民带来了巨大的损害。肾脏作为主要受累脏器之一，当COVID-19患者合并AKI时会加重不良预后的发生。因此作为临床医生更需要关注患者的肾脏情况，同时在治疗的过程中应掌握各种药物对肾脏的适应证。在尚无特效的治疗药物问世之前，希望本文可以给临床工作者治疗COVID-19 患者合并AKI 时提供一些参考，减少临床中不良用药加重AKI的发生。