不伴鼻息肉慢性鼻窦炎的研究进展

余 瑜，彭韶平

（1. 赣南医学院2018级硕士研究生；2. 赣南医学院第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科，江西 赣州 341000）

慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是鼻腔和鼻窦的慢性炎症，常表现为鼻塞或黏脓性鼻涕，持续时间超过12 周，偶有嗅觉减退，头痛或头面部闷痛。调查显示全球范围内CRS 的患病率不尽相同，来自欧洲12 个国家，19 个临床中心一项调查显示，CRS 的总体患病率在6.9%～27.1%。加拿大的流行病学调查显示患病率为3.4%［1］。美国有关CRS 流行病学的研究显示每年影响到12.5%的美国人口［2］。中国一项包括7 个城市研究显示CRS 总患病率为8.0%［3］。CRS 虽不危及生命，但反复的鼻塞、头痛症状常给患者的生活带来很大的困扰，且并不是所有患者药物治疗后症状都得以缓解，部分患者需要大剂量的药物控制或者手术干预。有学者强调CRS给个人和社会带来了巨大的经济负担。2012年中国鼻窦炎和鼻息肉临床诊疗指南（CPOS2012）与2008 年欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书（EPOS2008）将其广泛分为伴有鼻息肉的CRS（CRSwNP）和不伴鼻息肉的CRS（CRSsNP）。FOKKENS W J 等［4］提出了一种新的CRS 分类方法，首先将其分为原发性和继发性，然后再根据病变的解剖范围分为局部性和弥漫性疾病。本文采用广泛分类方法就CRSsNP 的病因及发病机制、诊断与治疗的研究进展综述如下。

1 病因及发病机制

CRSsNP 作为慢性鼻窦炎的常见类型，病因复杂，发病机制可理解为由不同环境因素和宿主免疫系统之间的功能失调相互作用引起的。局部因素涉及鼻窦细菌或真菌的感染［5］、黏膜纤毛功能障碍、解剖结构异常等，全身因素则主要是免疫因素。这些致病因素通常同时存在，因此，详细询问患者的病史，加强对CRSsNP 的病因及发病机制的认识有助于对疾病的后续诊治和管理。

1.1 细菌或真菌的感染HOGGARD M 认为细菌、病毒和真菌在CRSsNP 的发展中起着重要作用［6］。但其作用机制仍然不明确，一项研究［7］对136 个CRSwNP、66 个CRSsNP 和49 个对照组的中鼻道标本进行培养，发现三组的分离株相似，最常见的是凝固酶阴性葡萄球菌、棒状杆菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。关于细菌感染促使CRS 发生目前有两种比较认可的说法，一是细胞超抗原理论［8］，超抗原是一类不需经抗原提呈细胞处理的蛋白分子，不仅能直接激活30.0%以上的T淋巴细胞，产生免疫应答，还作用于B 淋巴细胞、肥大细胞等，导致鼻腔黏膜损伤。二是细胞生物膜理论［9］。生物膜是高度组织化的复杂结构，由包裹在细胞外基质中的细菌群落组成。这种由多糖、核酸和蛋白质组成的外部基质在不太适合生长的条件下降低细菌的代谢率，保护它们免受宿主防御和常规抗生素的影响。同时保留了释放浮游细菌和外毒素的能力，可能是刺激CRS 反复慢性炎症的原因［10］。新的分子微生物学支持鼻窦微生物菌群的紊乱或失衡导致黏膜的炎症，而黏膜炎症进一步使病原菌增加，进而形成恶性循环，促进CRS 炎症的发生发展［11］。微生物组失衡可能在CRSsNP 中发挥重要作用并影响疾病严重程度［12］。

1.2 黏膜纤毛功能障碍正常的鼻黏膜有发达的上皮纤毛，将黏着有尘粒、细菌的黏液排向咽部，对鼻腔起到很好的清洁和保护作用，是先天防御机制的一部分。CRSsNP 患者黏膜纤毛传输障碍，鼻黏膜水肿、增生，久而久之鼻腔黏膜纤毛运动功能降低甚至丧失，窦内分泌物淤积，引起局部感染的发生［13］。有关CRS 患者的纤毛损伤及其变化众说纷纭，最近的研究表明，部分CRS 患者的纤毛反应减弱，但组织一旦离开感染或炎症的鼻窦环境，其减弱的纤毛反应可逆转。这一发现表明，局部外源性因子可以负向调节纤毛对刺激的动态反应。

1.3 鼻腔鼻窦解剖结构异常通常认为鼻腔、鼻窦解剖结构的变异在CRS 发病机制中占主要地位，包括鼻中隔偏曲、泡性鼻甲（中鼻甲气化）、副鼻窦口（通过自然口后的上颌窦内侧壁）、缩小自然引流通道的非典型筛窦气房（如Haller 气房），中鼻甲反向偏曲等。最常见的是鼻中隔偏曲，研究者发现高位鼻中隔偏曲与鼻窦炎具有明显相关性［14］，高位鼻中隔偏曲压迫曲侧中鼻甲，使窦口鼻道复合体（ostiomeatal complex，OMC）间隙狭窄，而OMC 是上颌窦、前组筛窦、额窦通气和引流的关键部位。当引流路径阻塞时，窦内分泌物积聚，形成窦内感染。然而也有研究认为［12-13］，鼻腔或鼻窦解剖异常可能不是CRSsNP 的直接病因，他们发现引起OMC 狭窄的鼻内解剖异常在CRS 患者与对照组的发生率无显著差异。

1.4 免疫因素研究表明，CRSwNP 和CRSsNP 具有不同的炎症细胞因子和重塑模式［15］。CRSwNP 的免疫发病机制是具有T 辅助（Th）2 细胞驱动的炎症模式。而CRSsNP 的产生是由于一种与干扰素（IFN）-γ 和中性粒细胞炎症的产生上调相关的Th1偏向的细胞因子谱［16］。在某些患者中可能表达IL-17或相关细胞因子，且哮喘合并症较低。研究发现，CRSsNP 促纤维化和气道重塑的转化生长因子β（TGF-β）的水平较CRSwNP 和健康对照组升高［17］。且组织重构过程似乎与炎症同时发生，这表明重构过程在CRSsNP 的发生中起着重要作用。此外，与组织重塑相关的Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制物在CRSsNP 中 升 高 并 与TGF-β 水 平 相 关，这 表 明CRSsNP 对纤溶成分的抑制作用可能上调［18］。同时继发于鼻窦阻塞和鼻窦通气不良的缺氧，可导致中性粒细胞炎症和转化生长因子β2的过度生成继而引起黏膜纤维化。

2 诊 断

目前，CRS的诊断主要基于症状、体征和影像学检查。典型的鼻部症状，持续时间超过12 周，前鼻镜或鼻内镜检查见中鼻道有黏液或脓液。鼻窦CT是诊断鼻窦炎的重要依据，不仅可以明确病变范围及严重程度，并且可以更好的了解可能影响手术的解剖学异常以及与相邻解剖器官如眼眶、颅底、翼腭窝颞下窝等的关系。MRI检查能准确地观察鼻窦内软组织占位性病变的范围、程度及与周围血管、肌肉等组织的解剖关系，可用于与鼻部肿瘤的鉴别。还有一些特殊鼻腔通气功能检测方法可以辅助诊断疾病的严重程度［19-22］：（1）鼻腔计算机流体力学模拟（computational fluid dynamics，CFD）。（2）鼻吸气流峰计（peak nasal inspiratory flow meter，PNIF）。（3）Odiosoft 鼻声分析仪（odiosoft-rhino，OR）。（4）光学鼻腔测量仪等。以上这些方法虽然可以客观评估鼻腔通气功能但还有待于临床进一步验证及推广。最近有研究报道［23］热成像对CRS 患者有诊断价值，他们发现热成像对额窦和筛窦炎的诊断优于X 线，对上颌窦炎的诊断优于X 线和鼻内窥镜。热成像未能检出蝶窦炎。热成像的优点在于它是一种无辐射、无创、低成本的诊断CRS 的方法，但是不具有确诊意义。

3 治 疗

3.1 药物治疗

3.1.1 鼻用糖皮质激素能够激活或抑制调节炎症成分的基因，减轻Th2细胞的表达和转化，抑制免疫细胞群和一系列细胞因子、化学物质、黏附分子、组胺等［24］。大部分患者经鼻内类固醇皮质激素治疗后症状都能得到很好的缓解。鼻内局部使用糖皮质激素疗程不应少于12周，已成为CRS的基础用药。研究表明长期使用鼻用糖皮质激素治疗CRS是有效且安全的。

3.1.2 大环内酯类抗生素长期小剂量大环内酯类药物治疗CRSsNP 可能有效，一项研究［25］发现大环内酯类药物治疗CRSsNP 患者的SNOT-20 评分，鼻内镜检查和糖精转运时间有所改善，并发现低IgE 的患者对大环内酯类抗生素治疗效果更好。研究还发现对CRS 具有抗炎作用的仅限于十四环的大环内酯类（罗红霉素类、克拉霉素等）和十五环的大环内酯类（阿奇霉素等），而十六环的如交沙霉素则无此作用。EPOS2020［4］指出不确定长期使用抗生素是否会对CRS 成人患者的预后产生影响，尤其是与许多其他类药物相同，大环内酯类药物已知会延长QT 间隔，有增加心律失常的短期风险［26］，因此需要更高质量的大样本数据进一步研究。

3.1.3 黏液溶解促排剂黏液溶解促排剂能调节腺体分泌，改善纤毛清除功能，降低黏液粘稠度，对黏液纤毛清除系统具有修复作用，高鸿明等［27］研究黏液活性药物沐舒坦在治疗儿童慢性鼻窦炎的作用，实验组在抗炎基础上给予口服沐舒坦30 mg，tid。持续治疗4周，结果发现实验组儿童患者鼻塞、流脓涕等症状明显好转，鼻黏膜水肿减退、鼻腔分泌物减少明显，与对照组相比，显效率、有效率更高。

3.1.4 抗组胺药物抗组胺药是治疗变应性鼻炎的一种常见而有效的药物，可提高稳定炎性细胞活性，抑制炎性介质活性达到抗过敏反应效果。冶娟等［28］研究显示，枸地氯雷他定能够降低血清总IgE（TIgE）、血清嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）水平，减轻炎性反应。2018 中国慢性鼻窦炎临床指南（CPOS2018）［29］对于伴有AR 的CRS 患者，推荐应用第二代口服抗组胺药或鼻用抗组胺药，疗程不少于2周。

3.1.5 减充血剂局部使用减充血剂在理论上可通过诱导血管收缩来减轻黏膜水肿［30］。但长时间使用会导致药物性鼻炎，并在停止使用减充血剂后出现更严重的鼻塞症状。CPOS2018［29］指出鼻内短期使用（＜1 周）可缓解CRS 的鼻塞症状，但不推荐长期用药。

3.2 鼻腔冲洗鼻腔冲洗可以改善鼻腔黏膜纤毛传输功能，减轻鼻腔黏膜炎症反应，并能起到鼻腔清除作用。多项研究表明，每天用生理盐水冲洗可以减轻CRSsNP 患者的症状并改善生活质量。研究认为高容量（≥240 mL）盐水冲洗可显著减轻50%的患者的鼻窦症状，并且在减轻鼻窦症状方面优于鼻腔盐水喷雾剂［31］。一些随机对照试验（RCT）中，等渗盐水冲洗和高渗盐水冲洗同样有效［32］，但有研究提出［33］，高渗盐水冲洗会导致更严重的烧伤或鼻部不适。EPOS2020 对文献进行荟萃分析得出大剂量盐水冲洗没有比鼻喷雾剂更有效。在冲洗鼻腔的盐水中添加木糖醇、透明质酸钠和木葡聚糖可能有积极作用。相反，添加婴儿洗发水、蜂蜜或右泛醇以及高温盐水的冲洗可能会有消极作用。

3.3 中医药治疗多以清热解毒、通窍排脓等治疗之法而获效。主要方式包括中草药、针灸治疗等，雷万林等［34］观察慢性鼻窦炎患者40例用益气活血中药（苍耳子、辛夷、白芷、黄芪、白术、桃仁、红花、赤芍、金银花、连翘、陈皮、薄荷）随症加减，内服外熏治疗。治疗总有效率95%。王健光等［35］采用针刺下关穴为主治疗鼻渊186 例，结果痊愈159 例，占85.48%；显效21 例，占11.29%；好转6 例，占3.23%，总有效率100%。也有研究者认为中西药联合治疗优于单独使用中药或西药的治疗效果。邓清红［36］观察中西医结合治疗148例慢性鼻窦炎的临床疗效，对照组和观察组均使用曲安奈德鼻喷雾，而观察组另外给予口服鼻渊通窍颗粒，结果观察组治疗显效率和总有效率均明显高于对照组（P 均＜0.05），中医症候评分明显低于对照组，两组鼻纤毛传输时间（MTT）均明显减少（P 均＜0.05），且观察组减少程度更明显。

3.4 手术治疗手术治疗鼻窦炎的目的是通过开放关键部位和保留窦黏膜来恢复鼻窦的通气和引流。目前，内窥镜鼻窦手术（FESS）是治疗慢性鼻窦疾病的标准手术，与以往开放性的手术相比，其复发率更低［37］。且FESS是一种相对安全的手术，在一项3 128 例患者的前瞻性研究中，主要并发症的发生率（如眼眶损伤、大出血或脑脊液漏）远低于1%［38］。手术的范围基本取决于CT 扫描所见的黏膜炎症的范围。近年来，研究发现鼻窦药物洗脱支架应用于FESS 术中安全有效的同时能减少并发症发生率。万玉峰等［39］将107 例拟行FESS 的CRS 患者分成观察组58 例和对照组49 例，观察组术中使用鼻窦药物支架；对照组术中未使用鼻窦药物支架。两组接受相同的术后治疗。结果发现观察组鼻窦黏膜上皮化发生率明显高于对照组（P＜0.01），术后并发症发生率及术后干预率均明显低于对照组（P均＜0.01）。

3.5 生物制剂近年来，生物制剂已被研究作为CRS 的辅助治疗，特别是针对于Th2 型炎症关键分子的生物治疗逐渐增多，包括抗IgE、抗IL-4、抗IL-5、抗IL-13 和GATA-3 DNA 酶等［40］。GEVAERT P 等［41］进行了一项双盲安慰剂对照试验，评估了美泊利珠单抗对30例鼻息肉患者的疗效，结果显示与安慰剂组相比，美泊珠单抗治疗组的血液嗜酸性粒细胞计数，ECP 水平和血清IL-5Rα 水平显著降低。两组间的鼻ECP，IL-5以及总IgE水平无差异。现有研究报道的生物制剂多针对于CRSwNP，且目前可用于临床治疗的生物制剂有限，距离完善的生物治疗阶段还需大量的理论与实践研究。

综上所述，CRSsNP 病因多样，发病机制尚不十分明确，微生物的感染被人们最先理解和认识，但作用机制却不十分清楚，最早认为是微生物的感染直接引起鼻黏膜炎症的发生，目前多支持微生物菌群的失衡导致黏膜炎症，微生物的组成又因年龄、先前治疗、解剖部位以及个体变异的不同而不同。因此未来需要更多样本量大、控制良好的研究。解剖结构异常通常认为是慢性鼻窦炎的主要因素之一，但也有研究报道CRS 患者与正常人的鼻窦解剖结构发生率无显著差异，因此，尽管CRS 不一定有较高解剖变异率，但其在CRS 的发展中起重要作用。纤毛运动功能障碍引起窦内黏液不能及时清除，引发感染，同时多种环境因素和外源性因素改变所诱发的炎性细胞因子加剧了受损的黏膜纤毛清除功能，形成恶性循环。免疫因素牵涉固有免疫和适应性免疫，固有免疫包括上述的纤毛黏膜屏障，适应性免疫在CRSwNP 和CRSsNP 表现出不同的细胞因子驱动模式，未来需要进一步研究炎症驱动模式和CRS 内在型之间的关系，治疗上还是药物为主的综合治疗，药物包括鼻内类固醇药物、抗生素、黏液溶解促排剂及生物制剂等，只有在药物治疗失败或伴有鼻息肉时考虑手术治疗，术后需要大量的鼻腔冲洗控制术后并发症。现有研究已经在CRS 的病因发病机制及治疗取得了重要成就，但仍存在许多问题，基于EPOS2020 就CRS 的内在型进行分类，未来需要更多以靶向治疗为目标探索病理生理炎症机制和相关内在型标志物。对个体患者进行有针对性的诊疗，可以更好帮助指导患者个体化治疗，实现精准医疗，同时成为治疗难治性CRS的重大突破口。