高级别脑胶质瘤IDH表型与预后相关性的MR研究进展

冀晓莉 袁涛* 戴世鹏 全冠民

高级别胶质瘤（high grade glioma,HGG）包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）等WHO分级为Ⅲ～Ⅳ级的胶质瘤。虽然HGG多模式标准化治疗近年来已广泛用于临床，但不同基因表型的HGG标准化治疗的疗效差异较大，因而病人预后仍然较差，中位生存期仅12～15个月[1]。HGG预后与多种基因表型相关，其中异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）是目前研究最广泛的基因之一。既往研究[2-3]显示IDH野生型HGG病人预后较差，而IDH突变型HGG病人预后较好。但IDH基因表型信息必须采用手术或活检取得标本，然后经实验室检查明确，该过程有创且耗时较长。MRI可无创性分析IDH基因表型，多种MR征象与IDH基因表型有较好的相关性，从而可以评估HGG预后[4]。本文介绍HGG的IDH基因表型与预后相关机制，并分析MRI影像学特点与预后相关性的研究进展。

1 IDH突变型HGG与预后相关的机制

Persons等[3]2008年首次发现GBM病人中12%发生了IDH1基因突变。IDH1的作用是催化异柠檬酸氧化脱羧产生α-酮戊二酸（α-ketoglutarate,α-KG）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH）。 IDH 突变后，其底物脱羧为2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate,2-HG）[5]，2-HG与α-KG形态结构相似，可竞争性抑制α-KG依赖性脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase,PHD）活性；PHD能下调低氧诱导因子-1α（hypoxiainducible factors-1α,HIF-1α） 表达，PHD 降低可直接促使HIF-1α表达升高，诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）表达上调，进而促进肿瘤发生[6]。对于HGG来说，IDH表型不仅影响肿瘤发生，还会因分子生物学特性不同而影响HGG病人的预后，通常IDH突变是HGG预后较好的标志。IDH突变可能通过以下3种机制影响HGG病人预后：①使IDH供能途径封锁，细胞处于惰性的低能态，肿瘤生长相对不活跃；②使NADPH含量下降，肿瘤细胞易受周围环境的氧化侵蚀，相对脆弱；③引起PHD失活后，肿瘤细胞的广泛甲基化容易发生致命性突变，也诱导细胞凋亡[7]。

2 常规MRI在IDH突变与HGG预后评价中的研究

常规MRI包括平扫及增强MRI，可清楚显示HGG发生的部位及影像特征，且IDH基因表型与HGG病人MRI征象关系密切，以此可以推测IDH突变情况，也有助于评估不同IDH基因表型HGG病人预后。

2.1 平扫MRIMRI平扫可以清楚显示肿瘤的发生部位，多项研究[8-10]分析HGG肿瘤发生部位与IDH突变的关系发现，位于额叶的HGG多为IDH突变型。Xiong等[10]对84例胶质瘤病人的IDH基因表型分析也发现，IDH突变型胶质瘤位于额叶者较多（突变型 45/67 例，野生型 5/17 例，P=0.05）。Xing等[11]对75例GBM病人进行研究，也证实IDH突变型GBM好发于额叶。但有研究表明发生于额叶的HGG与IDH突变无关，Lasocki等[12]发现IDH突变型与野生型GBM发生于额叶的概率近似，提示IDH是否突变与GBM的发生部位无明显关系。综上，HGG肿瘤发生位置与IDH突变的关系尚无明确定论，仍有待进一步研究。

2.2 增强MRIHGG术前增强MRI特征不仅可预测IDH突变，还能评估HGG病人预后。IDH突变可引起一系列蛋白表达和HGG结构变化，从而影响肿瘤血管生成及细胞增殖进程，这是导致其强化特点各不相同的病理基础。Suchorska等[13]对301例胶质瘤病人首次增强MRI检查中肿瘤强化情况研究发现，与IDH突变型胶质瘤 （76/208例,36.5%）相比，IDH野生型肿瘤强化更常见（45/93例,48.4%），可能因为IDH野生型的肿瘤血管丰富；研究还发现IDH突变型首次检查出现强化与较低的总生存期（overall survival,OS）有关，故认为胶质瘤首诊增强MRI无强化且存在IDH突变时，病人OS较长。张等[14]分析了23例IDH野生型和20例IDH突变型HGG在MRI上的强化程度，IDH野生型组重度强化者多于IDH突变型组（P＜0.01），可能因为IDH野生型肿瘤的血流量更大、血管通透性更高，由此推测IDH突变型预后优于IDH野生型。Juratli等[15]将316例胶质瘤病人分为3组，包括IDH突变且1p19q共缺失组，IDH突变且地中海贫血/智力低下综合征（X-linked alpha thalassemia mental retardation syndrome,ATRX）基因失活组和IDH野生型组（类似GBM），结果显示98例病人术前MRI扫描可见强化，其中IDH野生型组病人的肿瘤强化发生率最高，提示恶性程度高；但各个亚组中强化与无强化者生存预后间未见差异。综上，IDH野生型比IDH突变型出现强化更常见，且强化程度更高，预后相对较差，但同一IDH基因表型是否出现强化与生存期的关系尚无明确定论，仍有待进一步研究。

术前MR征象线性测量也有助于判断IDH突变HGG的预后。马等[16]采用MRI对60例GBM病人的肿瘤及周围水肿进行线性测量，包括肿瘤周围水肿最长径（edema longest diameter，ELD）、肿瘤最长 径 （tumor longest diameter，TLD）、 强 化 区 域（contrast tumor enhancement,CTE）与肿瘤的长径比（CTE/TLD），发现TLD、CTE/TLD均与IDH突变呈负相关（r=-0.672，r=-0.493），提示 IDH 突变型 GBM的肿瘤体积及强化范围均小于IDH野生型，预示着IDH突变型GBM病人恶性程度低于IDH野生型，预后相对较好。

HGG治疗后的强化特点对于判断其预后也有一定价值。Berberich等[17]分析了452例治疗后GBM的强化特点，结果发现27例病人出现斑点状强化（speckled contrast-enhancinglesions,SCE）， 且 SCE与OS较长明显相关 （P＜0.001），但SCE的出现与IDH突变无关，IDH突变型/野生型GBM病人出现SCE征象时，OS均较长。这可能因为SCE是GBM术后良性病变过程的表征，推测其是一种自发免疫反应表现而不是肿瘤进展的表现。Voss等[18]也发现类似征象，他们将MRI上最大直径达1 cm的病灶定义为新增强化灶 （new contrast-enhancing spots,NCES），放疗后的IDH突变型胶质瘤年轻病人多见NCES，发病机制可能因为放疗引起微血管功能不全，使内皮细胞出现广泛和永久性损伤，最终导致组织缺氧坏死；并对23例胶质瘤病人的26个NCES进行为期3年的随访发现，11个NCES自行消失，7个NCES未经治疗但保持稳定，提示病人预后相对较好，可能因为NCES范围小，病灶本身是一种炎性改变。临床评价治疗后HGG病人预后时应该注意这些微小病灶的出现，它是一种预后良好的征象。

3 功能MRI成像在IDH突变与HGG预后评价中的研究

目前，多种功能MRI已用于IDH突变与HGG预后评价的研究，包括扩散加权成像（DWI）、扩散张量成像（DTI）、扩散峰度成像（DKI）、动 态 磁敏感对比增 强 成像（dynamic susceptibility contrast,DSC）及1H-MRS等。但相关功能MRI用于不同IDH基因表型HGG的预后研究较少，且缺乏与常规MR方法评估效能的比较研究，未来可作为一个研究切入点，为HGG病人IDH基因表型与预后关系评价提供更全面的信息。

3.1 DWIHGG的肿瘤细胞外水分子扩散特点与不同IDH基因表型及生存预后有一定相关性，水分子扩散受限者生存状态较差[19-20]。Xing等[11]分析75例GBM病人肿瘤强化区的表观扩散系数（ADC）值，提出IDH突变的GBM相对最小表观扩散系数（relative minimum apparentdiffusion coefficient,rADCmin）＞0.98 时，提示为 GBM IDH 突变型，反之则为IDH野生型；研究还发现IDH野生型强化区rADCmin显著低于IDH突变型（P=0.042），提示 IDH野生型肿瘤细胞相对密集，肿瘤细胞外水分子扩散受限更明显，推测IDH野生型GBM恶性程度较高，预后相对较差。Wu等[21]分析131例不同IDH基因表型的弥漫性胶质瘤的平均相对ADC值（relative apparent diffusion coefficient mean,rADCmean）发现，IDH突变和rADCmean是影响胶质瘤病人生存预后的独立因素，IDH突变型的OS明显长于IDH野生型（P＜0.001），但 IDH 突变型者 rADCmean低于 1.08时，其OS与IDH野生型胶质瘤病人相似，提示OS较短。

3.2 DTI 与DWI相比，DTI可显示更多方向上的水分子扩散特征，能够提供微观结构的间接信息，但目前仅少数研究认为DTI参数在不同IDH表型HGG预后评估中有价值。Kerstin等[22]对20例胶质瘤病人肿瘤周围正常脑白质（normal-appearing white matter,NAWM）的多种参数进行研究发现，与IDH突变型胶质瘤病人相比，IDH野生型者NAWM的各向异性分数（FA）较低，而平均扩散系数（mean diffusivity,MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity,AD）和径向扩散系数（radial diffusivity,RD）值较高，提示IDH野生型胶质瘤周围NAWM微观结构完整性降低更明显，可能由于肿瘤细胞侵袭、纤维压迫和轴突损伤，细胞外基质中分子增多，导致其侵袭性大于IDH突变型胶质瘤，从而推断IDH野生型胶质瘤预后较差。肿瘤细胞往往超出强化区域，应用DTI可以更好地描绘肿瘤实际边界，显示肿瘤的侵袭范围，因此DTI参数还可指导外科判断手术切除范围进而评估HGG预后。Yan等[23]将31例术后GBM病人的扩散张量分解为各向同性（p）和各向异性（q）分量，研究发现DTI的p图和q图显示的肿瘤范围与GBM病人的无进展生存期（progression free survival,PFS）呈正相关，提示根据p图和q图显示的肿瘤范围进行手术切除可提高病人PFS。

3.3 DKIDKI可提供平均峰度（mean kurtosis,MK）、轴向峰度（axial kurtosis,Ka）及径向峰度（radial kurtosis,Kr）等参数，有助于评估HGG病人预后。Hempel等[24]分析了77例胶质瘤病人术前DKI参数，结果发现MK值较低、MD值较高者OS和PFS明显较长，但MD和MK值的变化对不同IDH基因表型胶质瘤病人的OS和PFS无影响。Zhao等[25]比较 28例 HGG与 23例低级别胶质瘤（low grade glioma,LGG）的DKI参数发现，HGG的MK、Ka及Kr值均高于LGG，且HGG上述参数与Ki-67呈明显正相关（P＜0.001），提示 Ki-67值越高，肿瘤级别越高，预后较差。

3.4 PWI 血流灌注与肿瘤的血管生成密切相关，分析肿瘤的血流灌注特点可能有助于评估不同IDH基因表型HGG的预后。Hilario等[26]分析比较10例IDH突变型和26例IDH野生型HGG病人PWI参数发现，IDH突变型和野生型的中位漏出值分别为0.32和 1.46，中位 Ktrans值分别为 0.13和 0.26，而较低的漏出值及Ktrans值与病人OS较长有关，因此认为IDH突变型HGG具有较低漏出值和Ktrans值，而预后优于IDH野生型。Xing等[11]对75例GBM病人肿瘤强化区的最大相对脑血容量值研究发现，IDH野生型GBM病人肿瘤强化区最大相对脑血容量明显高于IDH突变型GBM病人[（8.93±2.99）mL/100 g与（5．08±1．48） mL/100 g，P＜0.001]，与之前研究[20]结论近似。这是因为相对脑血容量值具有评价不同IDH表型GBM肿瘤血管生成的潜力，该值越大提示肿瘤血管生成能力较强，因此IDH野生型GBM预后较差。

3.51H-MRS1H-MRS能够检测HGG病人的2-HG，从而预测其IDH表型甚至治疗后评价疗效。Pope等[27]采用1H-MRS测量27例HGG病人的2-HG发现，IDH突变型肿瘤中2-HG水平高于IDH野生型（P=0.003）。 de la Fuente等[28]对 89 例治疗后胶质瘤病人2-HG水平分析，IDH突变型病人放化疗后2-HG峰逐渐消失，提示肿瘤细胞数量减少，治疗效果有效，预后良好。

4 影像组学在IDH突变与HGG预后评价中的研究

影像组学是运用计算机软件从大量影像数据中高通量提取定量特征，可获取肉眼不能分辨的信息，目前在胶质瘤中应用广泛，包括对不同IDH表型胶质瘤预后评估的探讨。Peeken等[29]对189例GBM病人建立临床、病理及影像组学联合预后评估模型，评估伦勃朗视觉感受图像 （visually accessible Rembrandt images）成像特征集对生存的预测价值，该研究首次展示了胶质瘤多种语义图像特征与PFS和OS研究的可行性，并提出将临床、影像学和病理信息的结合有可能提高预后模型的性能。但该研究例数较少，纳入病例均为GBM病人，且为单中心研究，价值有限。Liu等[30]分析158例IDH突变型和野生型Ⅱ/Ⅲ级弥漫性胶质瘤T2WI上的定量影像组学特征，其中14个影像组学特征对于评价IDH突变预后具有意义。目前相关影像组学研究仍集中于术前分级及IDH基因表型的预测[31]，对不同IDH表型胶质瘤预后评估的影像组学研究报道尚较缺乏，可作为今后一个新的研究方向，为精准诊断及个体化治疗提供技术支持。