IVIM-DWI与DCE-MRI在局部晚期宫颈癌同步放化疗疗效评价中的研究进展

郑小敏 董江宁* 钱立庭

子宫颈癌为女性常见的恶性肿瘤，近年其发病率逐年增加，且发病年龄趋于年轻化，是20～39岁女性癌症死亡的第二大原因[1]。同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）是局部晚期宫颈癌病人的有效治疗方法[2]，但如果初始治疗失败，进一步的治疗选择将受到很大限制。因此，早期评估疗效和预测预后有利于进一步强化治疗。体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion-DWI，IVIM-DWI）和动态增强 MRI（DCE-MRI）等可以无创地评估肿瘤的微观变化，尤其在宫颈癌CCRT过程中可以反映病变内部细胞结构、细胞密集度和核浆比等的变化。本文主要对近年IVIM-DWI和DCE-MRI在局部晚期宫颈癌CCRT早期疗效评估和预后预测中的研究进展予以综述。

1 IVIM-DWI和DCE-MRI的成像原理及其参数

传统DWI可通过水分子的布朗运动来区分不同的组织，布朗运动受到细胞膜、微观层面的大分子以及组织细胞形态学变化的限制[3]，可利用表观扩散系数（ADC）量化计算。然而组织中不仅有水分子的单纯扩散，还有血液微循环中水分子的运动，这使ADC定量分析时产生误差，因此DWI不能反映组织的全部行为信息。为同时显示组织水分子自由运动和微循环内血流灌注，1986年Le Bihan等[4]首次提出了基于体素内不相干运动（IVIM）的DWI理论，IVIM成像技术是基于双指数模型，利用多个b值同时获得组织中水分子扩散及微循环灌注信息，从而能更真实地反映组织中水分子运动。低b值时获得的数据主要表示灌注信息，而高b值时获得的数据主要表示扩散信息[5]。IVIM-DWI通过多b值双指数曲线拟合分析计算得出以下3个参数：①扩散系数（D），表示体素内单纯的水分子扩散运动；②假扩散系数（D*），表示体素内微循环灌注相关扩散运动；③灌注分数（f），表示体素内微循环灌注效应占总体扩散效应的容积比率。

DCE-MRI通过获取增强前的基线影像及静脉注射钆对比剂后连续多期的高时间分辨力影像，并计算随时间变化的MRI信号强度，以反映兴趣区（ROI）组织中对比剂的动态增强特性。其不仅能评估组织的血流情况，还能提供多个微循环的参数来量化反映组织的病理生理学特性。常用定量参数包括：①容积转移常数（Ktrans），表示单位时间内每单位体积组织中从血液进入血管外细胞外间隙的对比剂量，反映血管通透性和血流灌注；②速率常数（kep），由Ktrans衍生而来，代表对比剂从血管外细胞外间隙回流到血管内的速率，同样反映血管通透性和血流灌注；③细胞外血管外间隙容积（ve），表示对比剂从血管内渗漏到血管外细胞外间隙的容积与整个血管外细胞外容积的比值。

2 IVIM-DWI评价局部晚期宫颈癌CCRT疗效

2.1 治疗前IVIM-DWI参数对疗效的预测 早期预测宫颈癌疗效对于及时调整治疗方案、实施个体化治疗、提高总体治疗有效率至关重要。武等[6]对30例宫颈癌病人在CCRT前、CCRT结束后分别行IVIM-DWI扫描，根据实体瘤评价标准将病人分为完全缓解（complete response，CR）组、部分缓解（partial response，PR）组、疾病稳定（stable disease，SD）组和疾病进展（progressive disease，PD）组，结果显示CR组病人CCRT前的D值、f值低于PR组。CR组D值较低可能是由于CCRT前CR组的肿瘤细胞较PR组多，且结构破坏相对严重，细胞排列紊乱，水分子自由扩散受限明显；CR组f值较低原因为CR组血流灌注低，肿瘤细胞血供相对较少，表明CR组病变恶性程度较PR组高，病变内组织分化程度低，对放化疗敏感[7]，因此CR组放化疗效果较PR组好。李等[8]对63例接受CCRT的中晚期宫颈癌病人分别于治疗前、治疗后3周、治疗结束时行IVIMDWI检查，结果显示治疗前D值与肿瘤消退率呈正相关（r=0.840，P＜0.05），研究进一步根据肿瘤消退率将病人分为治疗敏感组与不敏感组，结果发现治疗敏感组D值高于不敏感组。以上研究表明IVIMDWI相关参数D值、f值与肿瘤的病理分级及血供具有良好的相关性，可以定量评估肿瘤组织的扩散运动与血流灌注，在一定程度上能够预测肿瘤的疗效。在武等[6]和李等[8]的研究中均显示治疗前D*与疗效无关，考虑可能是因为D*值稳定性较差，易受心跳周期影响[9]。因此，进一步改善D*的稳定性和可重复性，可为预测宫颈癌疗效提供依据。

2.2 治疗早期IVIM-DWI参数对疗效的评估 近年来一些研究初步探讨了宫颈癌CCRT治疗早期IVIM-DWI参数对疗效的评估，但相关研究较少。Zhu等[10]对30例局部晚期宫颈鳞癌病人分别于CCRT开始前2周、开始后2周和4周进行IVIM-DWI检查并随访，中位随访时间为24个月，结果发现D与f值在CCRT期间持续升高，且CCRT开始后4周的D值在预后良好组与不良组间具有显著差异；研究进一步发现CCRT开始后4周的f值对宫颈癌长期预后的预测效能较好，最佳阈值为18.18%，其受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为 0.820，敏感度与特异度分别为76.2%、88.9%，表明CCRT期间IVIM-DWI相关参数对预测宫颈癌长期预后具有一定潜力。Zhu等[11]对21例接受CCRT的宫颈鳞癌病人分别在其治疗前1周，治疗后2周、4周和治疗结束后1周行IVIM-DWI扫描，结果显示D值、D*和f值从CCRT第2周开始明显升高，且D值与肿瘤消退率呈正相关，而在CCRT第4周后D*值和f值下降，其原因可能是由于大量累积辐射剂量引起的局部纤维化和血管溶解（血管闭塞、减少或消失）改变了微循环，取代了早期细胞溶解的主导作用，使灌注变化占有更大优势。但这两项研究的样本量均较小，且研究对象均为鳞状细胞癌，因此可能不具有代表性，有待进一步扩充样本量进行更深入的研究。

对于局部晚期宫颈癌病人，可以利用不同时间点IVIM-DWI参数的百分比变化 （Δ%）值来预测CCRT的早期疗效。Zhu等[12]对37例局部晚期宫颈癌病人分别在CCRT前、CCRT 20 Gy和40 Gy时行IVIM-DWI扫描，结果显示CCRT 20 Gy和40 Gy时的D与D*值均高于CCRT前，且CR组的Δ%D20Gy、Δ%D*20Gy和Δ%f20Gy明显高于非CR组（包括PR、SD、PD组）。Gao等[13]对51例接受CCRT的宫颈癌病人分别于治疗前与治疗中行IVIM-DWI检查，结果发现治疗前和治疗中的Δ%D和Δ%f与肿瘤早期消退率具有显著相关性，且具有良好的综合诊断能力（AUC=0.901），表明在宫颈癌CCRT过程中，IVIMDWI相关参数的Δ%值有助于预测肿瘤早期疗效。尽管Zhu等[10]研究表明CCRT开始后4周的IVIMDWI参数预测宫颈癌预后的价值较高，但该研究中选取的时间点较少，而且目前还没有关于IVIMDWI参数预测宫颈癌CCRT疗效最佳时间的具体研究，因此后期需要通过进一步研究加以验证。

综上，IVIM-DWI可以利用相关参数直观、动态、无创地评估肿瘤组织微环境，能够在肿瘤解剖形态学改变前定量评估肿瘤治疗效果，对临床指导治疗、评估预后及随访疗效等提供有意义的参考。

3 DCE-MRI评价局部晚期宫颈癌CCRT疗效

3.1 治疗前DCE-MRI参数对疗效的预测 Park等[14]对16例局部晚期宫颈癌病人分别于治疗前，治疗开始后1周、4周和治疗结束后1个月进行DCE-MRI检查，发现治疗前高Ktrans宫颈癌病人的放化疗疗效优于低Ktrans病人，Ktrans可以作为疗效预测因子，研究还发现治疗前ve与治疗后肿瘤消退率具有相关性，亦可用于预测宫颈癌放化疗疗效。刘等[15]对30例宫颈癌病人放化疗前后的DCE-MRI参数进行测量，并与治疗末肿瘤消退率进行相关性分析，结果显示治疗前Ktrans、kep和ve值与治疗末肿瘤消退率均呈正相关。Andersen等[16]对78例局部晚期宫颈癌病人放化疗前行DCE-MRI定量分析并对病人进行长期随访（中位随访时间为56个月），结果发现治疗前Ktrans与局部区域控制、无进展生存期（progression-free survival，PFS）均呈正相关，治疗前ve与无进展生存期也呈正相关。Ktrans是衡量肿瘤血流量和血管通透性的指标，治疗前较高的Ktrans可能反映肿瘤血流量和血管通透性增加，在宫颈癌放化疗过程中，当血药、血氧浓度较高时肿瘤组织对放化疗相对较敏感，因此较高的Ktrans反映放化疗疗效较佳。也有研究[17]表明治疗前Ktrans评估宫颈癌预后价值与肿瘤血流量有关，而与血管通透性无关，认为肿瘤血流量可以更好地反映肿瘤氧合情况，从而为评估放化疗疗效提供更详细的信息。ve较高的宫颈癌组织有较大的血管外细胞外间隙，有利于化疗药物由血管进入肿瘤组织，从而提高肿瘤放化疗疗效。

3.2 治疗早期DCE-MRI参数对疗效的评估 治疗后DCE-MRI的定量参数可以监测肿瘤内微环境与治疗后相关的变化。Feng等[18]对38例宫颈癌病人分别于CCRT前1周、治疗后4周行DCE-MRI检查，在治疗4周后，CR组Ktrans明显下降，而非CR组Ktrans明显上升。Park等[14]研究也发现，肿瘤Ktrans和ve在局部晚期宫颈癌病人接受CCRT治疗1周后明显增加。可能是因为Ktrans反映了血浆和肿瘤间质之间输氧和化疗药物的有效性，从而反映CCRT的治疗效果。早期治疗中肿瘤ve的增加是由于肿瘤细胞膜的解体导致细胞外间隙液体压力的增加。上述研究表明DCE-MRI参数可以作为影像诊断上的生物标志物来评估早期治疗反应。朱等[19]对56例Ⅱ期宫颈癌病人进行了DCE-MRI定量参数与远期疗效的相关性分析，结果显示复发组Ktrans、kep值高于无复发组，AUC 分别为 0.92、0.85， 表明 Ktrans、kep可以预测宫颈癌远期复发，且Ktrans预测效能较佳。

同IVIM-DWI类似，目前尚无关于DCE-MRI参数预测宫颈癌CCRT疗效最佳时间的具体研究，但在Park等[14]的研究中发现，宫颈癌治疗后1周其DCE-MRI相关参数即有显著变化，且其动态变化的过程更有助于预测预后。另有研究[20]表明，与肿瘤中心区域灌注参数相比，周围区域灌注参数在预测晚期宫颈癌放疗早期反应方面更有价值。

4 问题及展望

近年来，IVIM-DWI和DCE-MRI的定量参数作为一种无创性影像诊断的标志物已被广泛研究，但各项研究结论不甚一致，究其原因可能是各项研究样本量普遍偏少、抽样误差大，参数测量时存在人为因素差异，ROI选择的重复性差等。另外，IVIM-DWI研究中对于多b值的选择和设置目前尚无统一标准。因此，在今后的研究中需要加大样本量和长期随访进行更深入的研究。总之，IVIM-DWI与DCE-MRI可以更早地反映宫颈癌CCRT后肿瘤细胞密集度与微循环的变化，比形态学评估方法能够早期评估肿瘤疗效、优化治疗方案及预测预后，为临床实现个体化治疗提供依据。