替诺福韦酯对HBV母婴阻断的国内研究进展

曹姣姣 成妮 高晓红

据最新统计数据显示，中国2016年人群乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)流行率估计为6.1%，慢性HBV感染者约为8 600万人[1]。2016年世界卫生组织提出截至2030年，5岁儿童的HBsAg携带率需降至0.1%以下，中国2014年调查结果显示为0.32%[2]，因此，更有效的HBV母婴阻断是实现这一目标的关键步骤。我国已推广实施的主被动联合免疫(乙型肝炎疫苗+HBIG)总体有效率可达95%，但对高病毒载量孕妇，在给予新生儿规范的免疫程序后，仍有8%～15%的新生儿感染HBV。妊娠患者血清HBV DNA高载量是新生儿被感染的高危因素之一[3]，对此2017版《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》中明确指出若孕妇HBV DNA≥2×106IU/mL，在充分沟通和知情同意的情况下，可于妊娠24～28周给予替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)或替比夫定(LdT)进行抗病毒治疗[4]。本文将对自2014年TDF在我国批准上市以来，我国应用TDF对慢性乙型肝炎孕妇进行母婴阻断的相关研究作一综述。

一、替诺福韦酯进行HBV母婴阻断的作用机制

替诺福韦酯为无环5’-单磷酸腺苷类似物，口服后快速水解成替诺福韦，再经细胞肌酶磷酸化生成替诺福韦二磷酸，是主要活性物质，竞争于 5’-三磷酸腺苷类似物，向病毒 DNA 链中渗透，但因缺乏3’-OH从而阻碍DNA链延长，对病毒复制进行抑制。乙肝母婴垂直传播根据感染的时机不同分为宫内感染，产时感染和产后感染，但具体传播机制尚不清楚，主被动联合免疫主要针对HBV 产时及产后感染，白菡等[5]研究发现HBV可能通过感染胎盘细胞造成胎儿宫内感染，由此对高病毒载量的孕妇可考虑采用TDF抗病毒治疗，通过减低孕妇病毒含量而进一步降低感染风险,甚至实现母婴“零传播”。

二、替诺福韦酯进行乙肝母婴阻断的有效性

五年来我国多个地区对TDF乙肝母婴阻断的有效性进行临床观察研究，并对结果进行了及时报道。张郴华[6]的一项研究中，将60例妊娠中晚期慢性HBV感染孕妇分为替诺福韦酯治疗组及观察组，结果治疗组孕妇分娩前 HBV DNA 载量、HBeAg 定量与孕28周相比均明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；于春燕[7]对60例乙肝孕妇分别采用保肝治疗和替诺福韦酯治疗，在出生6个月后TDF治疗组婴儿的HBsAg阳性表达率为0%，显著低于保肝治疗组婴儿的13.33%，且在6个月时替诺福韦酯组婴儿的HBsAb阳性表达率为80%，显著高于保肝治疗组的43.33%。龚群、翟东兴的研究[8]显示治疗组母婴阻断成功率为 97.73%(43/44)；而在对照组中母婴阻断成功率为84.09%(37/44)；杨亦德、王国冬等[9]通过对比发现替诺福韦组的阻断率(100%)高于替比夫定组(72.5%)。这些均显示了TDF在我国临床应用中取得了显著的效果，与Pan的研究[10]结果一致。然而，Jurdain等[11]最近发表的关于替诺福韦与安慰剂预防母婴传播的研究中发现TDF组与安慰剂组的HBV感染率并未达到统计学意义。对于这一大相径庭的结果，可能是由于泰国的联合免疫管理要求在婴儿出生4h内完成注射乙型肝炎疫苗，且泰国乙型肝炎免疫接种时间表(出生时以及HBsAg阳性妇女所生婴儿的1,2,4,6个月)，明显区别于我国剂量，及泰国人群乙肝病毒基因型与我国相比存在一定差异。但尚未再有相关其他数据说明高剂量的乙肝疫苗可降低乙肝母婴传播发生率。

此外，在Hu YH等[12]的研究中，17例具有拉米夫定或替比夫定耐药性的慢性乙型肝炎孕妇在接受TDF抗病毒治疗，HBV DNA治疗前5.9 log10拷贝/mL,14名(84.2%)在分娩时<500 IU/mL且基线时血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的所有患者均达到ALT正常化。分娩的17名儿童11名完成疫苗接种，未发现有母婴垂直传播者。由此可见，无论是对于初次接受TDF孕妇或是拉米夫定、替比夫定耐药患者，在妊娠期应用TDF可有效的实现母婴阻断。

三、替诺福韦酯进行乙肝母婴阻断的安全性

TDF在母婴阻断应用中的安全性主要体现在两个方面，即对婴儿发育的影响和对母亲在孕期及停药后的影响。TDF早在数十年前就被美国食品药品管理局(FDA)确认为妊娠B类药物。2001年TDF开始用于HIV治疗，2008年在美国被批准用于慢性乙型肝炎，截止2017年1月美国抗病毒治疗注册中心的近十年数据显示：孕早期和中晚期暴露于替诺福韦共4 709例, 婴儿出生缺陷发生105例, 其中孕早期和中晚期的发生率分别为2.3%和2.0%，与未暴露于抗病毒药物的人群相比，出生缺陷发生率并无显著差异[13]。尽管有报道[14]TDF在HIV母婴阻断中发现治疗组新生儿骨密度减低，但也有研究[12]认为怀孕期间暴露于TDF并不会损害生长模式和骨骼健康。国内付冬等[14]完成对47例TDF阻断成功的儿童随访4年，除2例有遗传性疾病外，未发现与TDF相关的出生后缺陷、器官损害和发育异常。因此，孕期应用TDF的短期安全性已被广泛证实，仍需长时间随访暴露人群，观察长期风险。

对于孕妇在接受TDF抗病毒治疗中，近期一篇纳入包括我国7项(63.8%)队列研究的荟萃分析[15]中发现孕妇Cr、CK、ALT骤升、剖宫产及产后出血发生率TDF组和对照组差异无统计学意义。万建玉等[16]报道治疗组不良反应轻微恶心、呕吐2例，失眠、疲劳1例，血清肌酐升高1例，尚未见不良事件报道。此外，产后ALT升高比较常见，但多以停药早期轻度升高为主，大多不干预可恢复正常[17]。由此认为TDF在母婴阻断应用对孕妇安全性高，但对于妊娠期抗病毒治疗后安全性及随访工作中的独立风险因素将是需要下一步解决的问题。

四、TDF进行乙肝母婴阻断其他需要注意的问题

(一)用药时间 对于用药时间点选择，各大指南意见并不完全一致，中国慢性乙肝防治指南(2015版)与EASL的HBV感染管理指南(2017版)建议24～28周作为母婴阻断最佳时间，而APASL指南(2015版)和AASLD(2018版)则建议在妊娠28～32周开始使用核苷和核苷酸类药物。但也有专家认为：鉴于TDF的高效抗病毒作用及高基因屏障, TDF使用时间是否可晚于替比夫定的用药时间有待进一步研究。王海滨[18]对分别在第20周、第24周、第28周、第32周及第36周开始接受TDF的5个治疗组的孕妇各20例观察发现.分娩前HBV DNA载量在孕20周与24周(P=0.065)，孕24周与28周(P=0.368)，差异均无统计学意义；孕28周和32周(P<0.001),差异具有统计学意义。在孕28周前开始用药对象所产新生儿随访至48周HBsAg阳性率均为0，相比孕32周及孕36周各有1例出生时HBsAg阳性新生儿(分别于12周与24周内转阴)。因此，在28周前进行母婴阻断相对比较理想，进一步从经济效能角度考虑，28周可能为最佳选择。

(二)停药及哺乳问题 产后停药最大的问题就是担心出现病毒学反弹，从而加重围产期肝脏负担。EASL 的 HBV 感染管理指南建议产后1～3月停药。我国慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)建议产后立即停药，加强随访和监测。在一项动物实验研究中发现乳汁中TDF峰浓度是血清浓度的2%～4%,而药物动力学证明TDF的胎盘转运率为60%，相比子宫暴露剂量，乳汁中TDF药物浓度极低，推测其哺乳期应用安全性良好。石跃等[19]通过对产后继续服用TDF的70例患者分为哺乳组和未哺乳组，比较两组婴儿在24周和48周的智力发育指数和精神运动发育指数等，差异并无统计学意义。因此，不拒绝产妇在产后对婴幼儿选择母乳喂养。

五、结语

综上所述，在联合免疫基础上，对于部分高病毒载量孕妇应用TDF可有效提高乙肝母婴阻断率，且在妊娠期及哺乳期用药对母亲及婴儿安全性高。其次，对于用药及停药时机的把握，临床医生需在参照指南建议的前提下结合孕妇情况，谨慎决定，产妇可进行哺乳。最后，阻断结束后需要对母婴进行长期监测、随访。