再谈《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019 年版)》：证据，证据，还是证据

丁洋 窦晓光

HBV 母婴传播是导致慢性HBV 感染的主要原因，因此如何阻断HBV 母婴传播，实现HBV 阳性母亲所生新生儿HBV“零感染”的目标一直是临床研究的热点问题，国际和我国的乙型肝炎防治指南中都重点讨论这个问题，也发表了相关共识。由中华医学会感染病学分会和GRADE 中国中心制定的《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019 年版)》[1](以下简称《指南》)已在中华传染病杂志发表。《指南》的发布将对推动我国HBV 母婴传播防治起到积极的推动和指导作用，同时指南中的一些观点和推荐意见引起了业内专家的广泛讨论和争议。一方面说明HBV 母婴传播仍然是当前的热点问题，另一方面也迫使我们对相关问题进行重新思考，目前的证据是否已经足以支持我们发表指南？还有哪些问题需要进一步研究提供足够的证据。本文将就《指南》的一些热点问题发表笔者的意见和评论。

一、抗病毒治疗的HBV DNA 阈值

为什么要确定抗病毒治疗的HBV DNA 阈值？因为HBV DNA 载量与HBV 母婴传播密切相关。针对不同的HBV DNA载量给予抗病毒治疗评价，评价HBV 母婴传播阻断失败率。结果均显示，只要HBV DNA 定量≤2 × 105IU/mL[2- 3]，孕妇不需要口服抗病毒药物治疗，新生儿联合免疫阻断全部可以成功。目前各国指南建议抗病毒治疗的HBV DNA 阈值虽然不完全一致，但都不建议≤2 × 105IU/mL 时进行抗病毒预防。2017年欧洲肝病学会[4]和2018 年美国肝病学会[5]的指南及我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年报)》[6]均推荐，孕妇HBV DNA >2 ×105IU/mL 时才应用抗病毒药物预防。

二、抗病毒治疗开始时间

抗病毒治疗开始时间是提前还是推后，取决于药物抗病毒疗效和速度。HBeAg 阳性孕妇的HBV DNA 通常高载量，即大于检测值上限(1． 7 ×108IU/mL)。笔者的研究[7]将孕妇血清稀释后检测HBV DNA，其平均水平为10．6 log10IU/mL，口服替比夫定(LdT)抗病毒治疗4 ～ 8 周，HBV DNA 平均值在(5．0±0.8)log10IU/mL；治疗12 周后，HBV DNA 平均值在(4．1± 0．8)log10IU/mL，可达到HBV 母婴零感染。近期发表的替诺福韦酯(TDF)临床试验结果也证明，治疗4 ～8 周后，HBV DNA 平均下降2 ～3 log10IU/mL，治疗12 周，HBV DNA 下降4 log10IU/mL。如果想让孕妇HBV DNA 产前降至5 log10IU/mL 以下，口服TDF 或LdT 超过12 周足够降低病毒载量到安全范围，因此孕24 ～28 周开始用药完全可以，不需要提前用药。

三、选择何种药物

妊娠期接受TDF 或LdT 抗病毒治疗可进一步降低高病毒载量孕妇母婴传播的风险。而丙酚替诺福韦酯(TAF)对于HBV感染孕妇应用的安全性和有效性是没有证据的，是不能应用的。除非一些特殊的孕妇，如肝硬化且合并肾功能不全、既往拉米夫定和LdT 耐药孕妇推荐，在知情同意下才考虑应用TAF。而作为指南，在没有足够证据的前提下是不能推荐TAF用于HBV 母婴阻断用药的。

四、母乳喂养

如果母亲未服用抗病毒药物，新生儿接受规范的联合免疫后，鼓励母乳喂养。而预防母婴传播服用抗病毒药物者，分娩后停药，停药后即可母乳喂养[8]。临床中，仍有许多孕产妇因HBV 高载量、乳头破溃、新生儿口腔溃疡等担心母乳喂养的安全性。因此对于产后继续应用TDF 者，指南推荐母乳喂养不是禁忌证[9]。但新生儿的安全性如何评价？哺乳期间服用TDF的慢性HBV 感染母亲的婴儿体内未检测到替诺福韦就一定对新生儿没有影响等问题还有待于进一步研究。

五、何时评价新生儿是否阻断成功？

对完成全程联合免疫的婴幼儿，应于接种第3 针乙型肝炎疫苗后1 个月(7 月龄)，检查HBV 血清学标志物，评价阻断是否成功。出生或1 月龄时检测外周血HBsAg 或HBV DNA 阳性表明婴儿暴露HBV，不能证明婴儿已经感染了HBV。婴儿是否真的感染了HBV(即免疫失败)，一般是在接种第3 针乙型肝炎疫苗1 个月后检测HBsAg 阳性或HBV DNA 阳性，评价是否变成慢性HBV 感染。

六、小结

总之，一部完整的指南需要增加更多的循证医学证据，开展更多的临床随机对照研究，更新的高质量临床证据支持。有理由相信，HBV 母婴传播防治指南的不断更新，将会更好地指导临床实践，最终实现2030 年消除病毒性肝炎的威胁。