COVID-19相关性肝损伤

王玮珺 胡利琳 朱清静 杨玲

截止2月12日11时，全国共确诊新型冠状病毒肺炎(2019-冠状病毒病，COVID-19)44 742例，疑似病例16 067例，死亡1 114例，治愈4 764例，该疫情被世界卫生组织列为“国际关注的突发公共卫生事件”。

现阶段，COVID-19疫情拐点尚未明确，虽然COVID-19的致死率不及SARS，但其发病率更高，传染性更强，因此有效控制疫情显得尤为迫切。国家卫健委不断更新《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，药物研发界的各种声音给公众带来希望，但随着病例的增加以及相关研究的深入，发现新型冠状病毒肺炎患者除呼吸系统症状外，还表现出不同程度肝损伤。

近日，《柳叶刀》冠状病毒感染疾病-19专题发表文章，报道武汉金银潭医院99例冠状病毒感染疾病-19患者中，43例出现不同程度肝功能损伤，其中1例表现为严重肝损伤。但总体来看，COVID-19以肝损伤为首发表现非常少见，以继发性肝损伤多见。继发性肝损伤主要见于COVID-19危重症患者，此类患者主要表现为多器官功能衰竭，肝脏作为受损器官之一，也常累及，临床上以ALT、AST、LDH升高为主，黄疸少见，低白蛋白血症较多，或伴有PT延长，仅在死亡的少部分病例中可见黄疸。在COVID-19患者中胆管损伤的标记酶学ALP、GGT升高幅度不大。

从临床资料看，目前主要是在伴有糖尿病、高血压的COVID-19危重症患者中容易出现继发性肝损伤，这类患者感染COVID-19后发生转氨酶异常的比例相对高。而在COVID-19轻症患者，即使有基础肝病(如脂肪肝、乙型肝炎)，但很少出现肝功能异常或加重。

目前研究已证实新冠病毒COVID-19的已知受体是人血管紧张素转化酶2(ACE2)。肺泡2型细胞高表达ACE2，因此肺成为SARS和COVID-19主要靶向器官。2月5日，复旦大学附属中山医院肝癌研究所的研究者在bioRxiv上发表论文表示，ACE2在胆管上皮细胞中特异性表达，而肝细胞中ACE2的平均表达水平要比胆管上皮细胞低20倍。这一发现提示，COVID-19感染患者的肝功能异常可能是由于胆管上皮细胞损伤所致。但来自COVID-19患者的临床资料显示，代表胆管损伤的标记物ALP、GGT并无显著升高，结合这类危重症患者伴有肾功能损伤、凝血功能障碍等其他并发症，我们考虑COVID-19患者的肝功能指标异常更主要是由于全身炎症反应、多器官功能障碍或药物所致的继发性肝损伤，而非病毒本身导致的肝损伤。

COVID-19起病以发热为主要表现，病程中不少患者有使用退热药物的病史，这类药物大多含有对乙酰氨基酚，不少治疗感冒的中成药中也含有该成分，因此药物性肝损伤也可能是COVID-19患者肝功能异常的重要原因之一。2月5日，国家卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》提出，目前没有明确有效的抗病毒治疗方法，可试用洛匹那韦/利托那韦，但需要注意药物相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应，提示在抗病毒治疗COVID-19危重症过程中药物性肝损伤亦需要引起重视。但对于COVID-19轻症患者，肝功能损害较少，如在用药后出现肝功能异常，考虑药物相关性肝功能损害可能性大。

此外，在临床一些COVID-19患者，早期发病并不凶险，但在后期会突然加速，患者很快进入多器官功能衰竭状态，目前大多数专家考虑与重症患者体内突然启动了炎症风暴有关。所谓“炎症风暴”，专业术语叫全身炎症反应综合征，即SIRS，是因病毒感染激活机体免疫细胞，造成免疫细胞的过度聚集，促炎细胞因子中的肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-6(IL-6)、白介素-18(IL-18)大量释放，不仅导致肺损伤，也可引起肝脏、心肌、肾脏等多器官损害。因此“炎症风暴”也是COVID-19患者发生肝损伤的重要原因之一。

同时，COVID-19所致呼吸窘迫综合征与肝损伤存在关联。有研究报道缺氧在引发氧化应激反应的同时，随着活性氧的不断增加，活性氧及其过氧化产物作为第二信使，启动和激活了对氧化还原敏感的转录因子，进一步启动多种促炎因子的释放继而导致肝损伤，说明呼吸窘迫综合征导致的低氧内环境也是COVID-19患者继发性损伤因素之一。

综上所述，从我们掌握的现有资料来看，COVID-19感染患者的肝功能异常主要是由于全身炎症反应、呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍、药物性肝损伤等非病毒因素所致的继发性肝损伤。COVID-19危重症患者一旦发生严重的继发性肝损害，通常也提示预后较差。

关于COVID-19的治疗，由于没有明确有效的抗病毒药物，针对病因治疗在现阶段还难以企及。因此目前的治疗以改善肺通气功能、抗炎等对症、支持治疗为主。其核心措施还是以纠正低氧血症、抑制炎症反应、防止炎症因子风暴为关键。COVID-19以免疫损伤为主，在此过程中如果患者ALT、AST升高显著，提示细胞坏死、凋亡明显，在治疗中可针对性选择保肝、抗炎、降黄疸类护肝药物，但护肝治疗只是一种辅助治疗措施，不必过分强调。我们临床常用的保肝药物主要有甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、S-腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等，主张在危重症患者可根据肝功能损伤情况选择1～2种，不建议使用种类过多。总体来说，一线医务人员需要注意COVID-19患者的肝功能，同时选择合理措施进行护肝治疗，减少肝损伤。