新生儿SMARCB1突变型Coffin-Siris综合征伴先天性膈膨升1例

马冬菊, 林颖仪, 王越, 聂川

广东省妇幼保健院新生儿科(广东广州 510010)

Coffin-Siris综合征(CSS)是一种罕见的先天性遗传综合征，临床表现为多种畸形和智力障碍，是由人类BRG1-相关因子(BAF)染色质-重构复合物(也称为SWI/SNF-A复合物)基因突变引起。该病在新生儿期少有报道，现报道1例合并有先天性膈膨升的多发畸形新生儿经保守及外科治疗效果欠佳，根据基因检测结果诊断为CSS。

1 临床资料

患儿，男，30 min，因呼吸困难30 min于2019年5月15日入院。患儿系第3胎第2产，孕37周，2019年5月15日因“羊水过少、胎儿脐血流异常”剖宫产娩出，胎盘、脐带无异常，羊水清，Apgar′s评分8(呼吸、肤色-1)-10-10分。出生体重2.47 kg。患儿母亲孕期规律产检，Ⅲ级产前超声提示：胎儿后颅窝池囊性包块：考虑Black-Pouch囊肿；胎儿膀胱两侧囊性包块声像-膀胱憩室？输尿管囊肿？。胎儿头颅MRI结果提示Black-Pouch囊肿。羊水穿刺行G显带及微阵列染色体检查未见明显异常。否认家族遗传代谢性疾病史。生后不久出现呼吸费力，三凹征阳性，拟新生儿呼吸窘迫综合征，新生儿肺炎，足月小样儿收入我科。体格检查：体温36.3℃，脉搏121次/min 呼吸46次/min 血压：62/37(42)mmHg，反应一般，哭声弱，足月儿貌，前额及颞侧多毛，全身皮肤黏膜红润。前囟平软，小下颌，高腭弓，呼吸费力，见吸气性三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及散在粗湿啰音，心腹体查无特殊，四肢肌张力减弱，双手第五指指甲缺如，左手第五指远端指骨缺失，双脚第五趾趾甲缺如，双侧睾丸未降至阴囊，原始反射可引出。

入院监测感染指标不高，血培养、致畸病毒及人肠道病毒等病原学检测均阴性。头颅超声及泌尿系超声结果与产前胎儿期超声诊断相符。给予无创呼吸机辅助通气、抗感染、监测血气等对症支持治疗后，患儿仍有吸气性三凹征，间中有血氧饱和度下降，哭声嘶哑，病程中反复喂养不耐受，间中呕吐咖啡样胃内容物。完善幽门超声未见明显异常，上消化道造影提示水平横胃；完善纤维支气管镜检查提示：(1)先天性喉软骨发育不良(Ⅰ、Ⅱ混合型)；(2)咽返流；(3)左主支气管外压性重度狭窄；(4)右上叶开口狭窄；(5)右上叶平滑肌发育不良。完善心脏CT提示：卵圆孔未闭，双肺肺炎，左下肺支气管开口呈局限性变窄，气道软化？胸部CT：中心腱位置膈肌抬高，膈膨升？双侧主支气管、叶段支气管不同程度狭窄。考虑患儿反复呼吸困难，难以撤氧，于生后第16天行“支撑喉镜下声门上成形术”，术后仍有反复呼吸困难，经多科会诊后于生后31 d由胸外科行剖腹膈肌探查术，术中见前中部膈肌明显薄弱，膈肌及下方肝脏向上凸入胸腔，两侧及后部膈肌肌纤维较厚，膈肌位置正常。探查胃肠道，左侧可见阑尾，探查系膜发现中肠沿系膜180°顺时针旋转；术中行膈肌折叠术(经腹)+ladd手术。术后患儿反复撤机困难，呼吸困难未见明显改善，合并反复感染。经以上治疗后患儿病情改善欠佳，家属担心预后问题于生后48 d放弃治疗后死亡。综合以上，我们诊断为：先天性膈膨升，新生儿呼吸窘迫综合征，新生儿肺炎，气管狭窄，气管发育畸形，先天性喉软骨发育不良，肠旋转不良，Black-Pouch囊肿，膀胱憩室，输尿管囊肿，足月小样儿，隐睾。生后第53天高精度临床外显PLUS检测结果提示SMARCB1基因杂合变异c.1121G>A(p.R374Q)。同时测序数据显示送检者父母没有携带这个变异，这个变异可能是新发的。结合患儿临床表现及查阅相关文献，该病例我们重新诊断为CSS。

2 讨论

CSS是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，是一种与先天性异常、畸形特征、反复感染和发育迟缓相关的多系统疾病。典型特征为远端指骨或第五指/趾甲发育不全、明显面部特征(眉毛粗大、鼻梁宽阔、嘴宽、多毛)、小头畸形、器官功能障碍以及不同程度的发育或认知障碍。先天性异常包括心脏、胃肠、泌尿生殖系统以及中枢神经系统的畸形。其他症状还包括喂养困难、生长缓慢、视听障碍等。该病于1970年1月1日由Coffin和Siris首次报道。据估计，CSS的患病率小于1/10万。到目前为止，只有不到200人被诊断为CSS，表明这种疾病很罕见。由于临床少见，部分患儿可能会被漏诊。在分子基础研究之前，CSS的诊断基于临床表现。在我们的病例中，患儿有第五指/趾甲发育不全及远端指骨缺失，合并有多毛、消化系统、泌尿系统及中枢神经系统畸形等表现，与CSS临床表现及国外报道病例相符。

到目前为止，已有研究表明[1-4]，已有9个基因突变被证明会导致CSS或类似CSS的表型。所有这些基因的产物都是BAF复合体的直接成员，即、ARID1B、ARID1A、SMARCB1、SMARCA4、SMARCE1、ARID2、DPF2，或在下游通路与之相互作用，即，SOX11和PHF6。我们病例中检测到了SMARCB1基因杂合变异c.1121G>A(p.R374Q)。有文献表明[5]，CSS在基因上是异质的，ARID1B变异个体通常正常生长，伴中度严重的进食困难(占2/3)，癫痫发作(占1/3)，胼胝体发育不良(占1/3)。面部特征明显，远端骨节发育不良通常局限于第五指。ARID1A中致病变异的个体表现出广泛的不同程度智力障碍及严重的并发症(如吸入性肺炎、癫痫)，常因并发症导致死亡。SMARCB1突变的患者存在严重的神经发育缺陷，包括严重的智力障碍、癫痫、中枢神经系统结构异常、言语障碍、脊柱侧弯、胃肠道并发症和疝气以及心血管和泌尿生殖系统并发症。SMARCA4变异个体具有生长发育迟缓，在产前表现为轻度，在产后表现为轻度至中度;常伴有吸吮/喂养困难及发育不全的五指/趾甲。在一些病例中，还发现了指间关节和远端指骨的突起。SMARCE1变异个体往往有严重的智力障碍，典型的面部特征，发育不良或缺少的第五指/趾甲，手指细长，常为小于胎龄儿，出生后身材矮小，严重小头畸形，复杂的先天性心脏缺陷，进食困难，癫痫发作。SOX11个体表现为轻度至重度智力发育迟缓，伴有五趾甲和远端指骨发育不良，神经发育异常往往比其他器官系统或并发症更为普遍。本例患儿检测到SMARCB1基因杂合变异c.1121G>A(p.R374Q)。与上述表现相符。

目前文献报道了检测到SMARCB1致病变异的患者临床表现有发育迟缓，智力障碍，低肌张力，小头畸形，面相粗陋、嘴宽、嘴唇厚，多毛，脉络丛增生，恶性肿瘤，及外胚层发育异常导致第五指/趾骨发育不良等。与SMARCB1致病变异相关的多种原发性恶性肿瘤，神经纤维瘤，滤泡性淋巴瘤，吸入性肺炎和癫痫，横纹肌样肿瘤易感性综合征，鼻窦癌，以及心脏和生殖器畸形等也被提及[6-10]。而在本例患儿中，尚合并有先天性膈膨升，先天性膈膨升是由于膈肌先天性发育不良,膈肌张力降低而向胸腔异常升高，左侧多于右侧，多数病例无症状或症状不明显,常于胸部X线检查时发现，多数采用保守治疗，仅少数需手术治疗。本例患儿不同于单侧膈膨升，胸部CT见中心腱膈肌位置升高，胸腔容积减少，常规X线难以发现，临床上亦少见，易被忽视。经保守治疗后患者呼吸困难未缓解，术中探查见前中部膈肌薄弱，膈肌及下方肝脏向上凸入胸腔，两侧及后部膈肌肌纤维较厚，膈肌位置正常。本例患儿是在新生儿期被诊断CSS，并伴有先天性中心腱膈膨升，在以往病例中尚未见报道。而中心腱位置膈肌膨升在临床上亦罕见，故在呼吸窘迫综合征的患儿中我们应更加谨慎。由于患儿家属在新生儿期放弃治疗，未能行远期随访及智力评估。本例报告或许为SMARCB1致病变异的CSS患者增加基因表型范围，为临床医生提供新的诊断思路。

迄今报道的CSS先证者大多都是一种新的致病变异。由新生致病性变异引起的病例比例尚不清楚，但可能接近100%，因为文献报告中很少有发现先证者父母携带相同的基因变异。本例报告中，我们送检了先证者及其父母的医学外显基因筛查，亦未发现其父母携带致病基因变异。如果在先证者中发现的致病变异无法在双亲基因谱中检测到，则先证者极有可能具有从头开始的SWI/SNF-A复合物的致病变异。Ben-Salem等[11]研究报道了关于BAF复合体中ARID1B 基因变异的性腺嵌合体遗传导致三个子代同胞的智力障碍和畸形特征。这项研究表明在极少数情况下，父母可能携有相关基因变异的生殖系嵌合遗传现象。

本病需针对临床表型进行对症治疗，定期评估发育情况以及采取教育干预措施，眼科及听力专科定期随访，以及对已在家庭成员中发现致病变异风险较高的孕妇进行产前检测及遗传咨询。我们建议有以上表现型而未能明确病因者早期行分子生物学诊断。关于本病预后，有报道认为该病可能于儿童期死于吸入性肺炎或癫痫[12]。但在缺乏长期研究的情况下，尚没有关于CSS患者寿命的信息，尚需进一步研究来更好地了解CSS患者的预后。