Epley复位联合倍他司汀治疗后半规管良性阵发性位置性眩晕疗效的Meta分析

付衍朋 樊兆民

山东省耳鼻喉医院耳鼻喉科头颈外科，山东大学附属山东省耳鼻喉医院（济南250022）

山东大学国家卫生健康委员会耳鼻喉科学重点实验室（济南250022）

山东省听力重建重点实验室（济南250022）

良性阵发性位置性眩晕(benign paroxysmal positional vertigo，BPPV)是一种相对重力的头位变化所诱发的外周性前庭疾病，以反复发作的，短暂的眩晕及特征性眼球震颤为主要表现[1]，占前庭性眩晕患者的20%～30%[2]。本病可累及3个半规管，其中以后半规管多见，上半规管最为罕见[3]。该病目前首选的治疗方法是手法复位，而最常见的后半规管良性阵发性位置性眩晕（posterior semicircular canal benign paroxysmal positional vertigo，PC-BPPV）通常采用Epley复位法[4]。有文献报道倍他司汀对改善内耳微循环障碍、促进前庭神经系统毛细胞功能的快速恢复有重要作用，对缓解PC-BPPV患者症状有一定的帮助[5]。目前关于Epley手法复位是否联合倍他司汀使用治疗PC-BPPV尚存有争议。本文对国内外关于单独Epley法与Epley法联合倍他司汀治疗PC-BPPV的随机对照试验进行Meta分析，以期为临床决策提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

①研究设计：随机对照实验；②研究对象：PC-BPPV患者；③干预措施：对照组采用Epley法（或改良Epley法）治疗，观察组在对照组的基础上联合使用药物倍他司汀治疗；④结局指标：三天有效率、一周有效率、一个月有效率以及一年复发率。

1.2 排除标准

①未明确纳入BPPV患者的分型；②结局指标不包含有效率或一年复发率；③若论文重复发表，仅纳入最早发表的研究。

1.3 检索策略

计算机检索中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library。另外在谷歌学术，百度学术进行广泛检索以尽可能确保查全文献。检索时间为自建库至2018年11月，筛选相关文献的参考文献。英文检索词：“benign paroxysmal positional vertigo”、BPPV、Betahistine、Epley、manoeuvre。中文检索词：良性阵发性位置性眩晕、后半规管、药物、倍他司汀、敏使朗、复位、Epley法。

1.4 资料提取

两位研究者分别进行检索文献的筛选、纳入文献资料的提取与质量评价，分歧时与第三位研究者共同讨论解决。文献资料主要包括：第一作者姓名、发表年份、文献来源国家、各组例数、患者年龄、干预措施、结局指标（三天有效率、一周有效率、一个月有效率以及一年复发率）等。

疗效评价时间：短期为1周，长期为1个月。疗效评价指标定义[6]：痊愈即眩晕或位置性眼震完全消失；有效即眩晕或位置性眼震减轻，但未消失；无效即眩晕和位置性眼震无变化，加剧或转为其他类型的良性阵发性位置性眩晕。

一年复发率即治疗结束时痊愈和有效的患者中，在随访的一年内再次出现与治疗前相同类型的眩晕及眼震的患者所占比率。

1.5 质量评价

纳入文献的质量评价选用改良Jadad量表。评价内容分为随机方法（0～2分）、分配隐藏（0～2分）、盲法（0～2分）及退出或失访（0～1分）四个部分。得分1～3分评为低质量，得分4～7分评为高质量。纳入文献的质量评价结果见表1。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件。计数资料的统计效应量用危险比（risk ratio，RR）表达，并计算其95%置信区间（95%CI），计量资料的统计效应量则选用加权均数差（weighted mean difference，WMD）表达，并计算其95%置信区间（95%CI）。通过I2检验各研究间的异质性，当I2≤50%，说明异质性可忽略，选择固定效应模型进行合并分析；当I2＞50%，说明存在异质性，则选择随机效应模型进行合并分析，采用漏斗图检验发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果及纳入文献基本特征

初检获得文献180篇，通过剔除重复、阅读文献题目、摘要以及全文，最终纳入8篇随机对照研究，共1047例患者，对照组510例，实验组537例。文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表2。

表1 纳入文献质量评价表Table 1 ethodology Quality Accessment

表2 纳入文献基本特征表Table 2 Baseline characteristics of included studies

2.2 Meta分析结果

2.2.1 三天有效率分析：有2项研究报道了三天有效率，共纳入253例患者，其中实验组129例，对照组124例。各研究之间无异质性（P=0.41 I2=0%），采用固定效应模型，观察组有效率更高，差异有统计学意义[RR=1.25，95%CI（1.10，1.42），P=0.0007]，森林图见图2。

2.2.2 一周有效率分析：有6项研究报道了一周有效率，共纳入835例患者，其中实验组431例，对照组404例。各研究之间无异质性（P=0.13 I2=42%），采用固定效应模型，实验组效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.08，95%CI（1.02，1.15），P=0.007]，漏斗图未显示明显发表偏倚。森林图见图3，漏斗图见图4。

2.2.3 一个月有效率分析：有4项研究报道了1个月有效率，共纳入485例患者，其中观察组245例，对照组240例。各研究之间没有异质性（P=0.21,I2=33%），采用固定效应模型，两组有效率之间差异无统计学意义[RR=1.02，95%CI（0.97，1.08），P=0.40]，森林图见图5。

2.2.4 十二个月复发率分析：有2项研究报道了12个月复发率，共纳入158例患者，其中实验组79例，对照组79例。各研究之间没有异质性（P=1.00 I2=0%），采用固定效应模型，两组复发率相当，差异无统计学意义[RR=1.00，95%CI（0.48，2.09），P=1.00]，森林图见图6。

图1 文献筛选流程Fig.1 Study selection process

图2 三天有效率的森林图Fig.2 Metagraph of three-day effective rate

图3 一周有效率的森林图Fig.3 Metagraph of one-week effective rate

图4 一周有效率的漏斗图Fig.4 Funnel plot of one-week effective rate

图5 一个月有效率的森林图Fig.5 Metagraph of one-month effective rate

图6 一年复发率的森林图Fig.6 Metagraph of annual recurrence rate

3 讨论

本文纳入8个随机对照试验，分析了三天有效率、一周有效率、一个月有效率以及一年复发率等四个观察指标。三天有效率和一周有效率用来评估治疗的短期疗效，本研究结果显示联合使用倍他司汀比单纯Epley复位有更优的短期有效率。一个月有效率用来评估治疗的长期疗效，结果显示两组患者长期有效率相似，没有统计学差异。本研究的结果还显示，相比单纯Epley复位，联合使用倍他司汀并没有降低患者的远期复发率。

现阶段研究对BPPV的发病机制基于耳石学说有两种假说，一种假说是椭圆囊内的耳石由于各种原因脱落，脱落的耳石粘附于半规管壶腹嵴帽处，当头部空间位置变动时影响半规管毛细胞对角加速度的正常感知从而引发眩晕。另一种是由Hall提出，其认为变性耳石颗粒悬浮于半规管长臂的内淋巴中，当头部处诱发体位时，内淋巴中稠密物的运动引起内淋巴的流动，导致壶腹嵴受到牵引偏移而发生眩晕症状[15]。1992年，Epley基于第二种假说提出了管石复位疗法即Epley法，并得到了广泛认可和应用[16]。由于Epley法操作的局限性，有学者对Epley法稍加改良以方便PC-BPPV患者在家治疗，形成了现今广泛应用的改良Epley[17]。最新指南中，将Epley法列为PC-BPPV的首选复位手法[1]。倍他司汀为组胺类药物，是突触前膜组胺H3受体的强拮抗剂，也是组胺H1受体的弱激动剂，可以松弛内耳的毛细血管前括约肌，还能增加毛细血管通透性，促进细胞外液的吸收，减轻内耳淋巴水肿，可以用于治疗眩晕以及各种不同来源的周围和中央前庭疾病[18,19]。尽管从发病机理来看，倍他司汀等药物并不能使耳石复位[1,14]，但研究证实倍他司汀能够抑制前庭受体细胞、传入神经元和前庭核神经元活性的增加，联合Epley手法复位使用可以缩短BPPV患者的病程，加速缓解其症状[20-22]。Meta分析短期治疗疗效显示，Epley法联合倍他司汀治疗PC-BPPV的三天有效率和七天有效率更高。Guneri等[13]用眩晕障碍量表（DHI）、前庭功能障碍日常活动量表（VADL）、欧洲眩晕量表（EEV）以及眩晕症状量表（VSS）来评估Epley联合倍他司汀治疗PC-BPPV的疗效，治疗一周后发现联合使用倍他司汀有更好的疗效，与本研究结果一致。本研究结果表明联合使用倍他司汀没有获得更优的远期疗效。文献报道BPPV的自然病程为两周[2]，也有调查显示PC-BPPV的自愈时间为39-49天[24]，较高的远期自愈率可能使远期联合使用倍他司汀无法发挥太大疗效。也有文献报道反复治疗效果不佳的BPPV患者可能与头部外伤，诊治医生的经验等有关[23]，但是但本文纳入的研究均没有对这些因素作具体说明，因此需要更多的研究深入探讨。王晨欣等[25]进行Meta分析显示BPPV复发影响因素众多，如伴有高脂血症、梅尼埃病等。本研究结果表明Epley法是否联合倍他司汀对于降低PC-BPPV的一年复发率没有发现统计学差异，但本研究纳入文献中用于Meta分析一年复发率的文献数量较少，样本量不足，得出的结果可能受到上述因素干扰，需要更大样本量的随机对照试验来证实。

本研究存在一定局限性：1本研究纳入的文献质量不高，仅有两项研究描述了具体采用何种随机方法，两项研究使用了盲法。2研究对象大部分来自中国，少部分来自土耳其，可能存在地区差异。3三天有效率，一年复发率仅纳入两项研究，样本量不足。4纳入的研究中，倍他司汀的用法用量有一定差异，可能对结果造成影响。5仅纳入已发表的文献，可能存在发表偏倚。

综上，我们认为Epley手法复位联合使用倍他司汀治疗PC-BPPV有更好的短期效果，可作为临床治疗PC—BPPV的有效方法，但长期联合使用倍他司汀对PC—BPPV患者的疗效有限，而且联合使用倍他司汀对患者的复发率影响不大。