他莫昔芬在生殖领域的应用进展

陈丽，孟昱时

不孕症是世界医学领域的难题之一，困扰着全世界约8%～12%的育龄夫妇[1]，生殖领域不断革新的医疗技术已为数千万不孕夫妇圆梦。他莫昔芬（tamoxifen，TAM）作为一种选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs），现已成为雌激素受体阳性乳腺癌治疗和预防的首选药物。自从20世纪60年代TAM诞生以来，关于TAM在各个领域的研究日趋深入。利用TAM在不同靶组织中具有不同生物活性的特点，除乳腺癌以外，TAM在调节内分泌代谢、维护骨平衡、降低心血管疾病发生等方面均有一定的治疗作用[2]。近年来，随着科学研究的不断进展，现已有一些临床试验表明TAM可能会使特定不孕患者群体获益，越来越多的学者开始关注TAM在生殖领域的作用及其在相关疾病的治疗中所起到的作用，本文就近年来国内外关于TAM在生殖领域应用现状进行综述，以期发现TAM潜在的临床价值及应用前景。

1 TAM的药理作用

TAM本身被认为是一种前药，其主要代谢物4-羟基N-去甲基TAM和4-羟基TAM具有高效活性，它们与雌激素受体的结合比TAM本身强100倍。其化学结构与枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate，CC）相类似，存在E型和Z型两种异构体，E型具有弱雌激素作用，而Z型具有抗雌激素作用。TAM口服吸收良好，经肝微粒体酶氧化代谢，4～7 h即达血药浓度峰值，半衰期7～14 d，停药后其生物活性可能保留数周，主要经胆汁、粪便排泄，在尿液中排泄极少[3]。作为一种与雌激素受体具有高亲和力的SERMs，其通过调节含有雌激素受体的细胞、组织和器官的反应，根据靶组织的不同发挥雌激素作用或抗雌激素作用[4]。

2 TAM临床疗效的作用机制

2.1 促排卵作用 TAM通过在下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamus-pituitary-ovarian axis，HPO轴）占据雌激素受体结合位点，干扰雌激素对HPO轴的负反馈作用，增加促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）分泌，促进卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）生成，从而启动卵泡发育、成熟、排卵和黄体形成等。也有研究表明TAM可以在不涉及HPO轴的情况下，直接作用于卵巢颗粒细胞，从而刺激卵泡募集、发育[5]。

2.2 促进子宫内膜增殖 子宫内膜是雌激素特定敏感的靶组织，TAM对子宫内膜具有类雌激素作用，可以促进子宫内膜增殖，确切的作用机制可能与以下有关。①雌激素途径：TAM通过激活雌激素受体和调节雌激素应答基因的信号转导通路，刺激G蛋白耦联雌激素受体表达，促进子宫内膜腺体增生和修复，同时提高雌激素在子宫内膜局部生物合成及代谢，改善子宫内膜厚度；②非雌激素途径：直接通过体内或体外途径影响子宫内膜，TAM能够上调血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-1、细胞增殖标志物如Ki67等细胞因子的表达，促进子宫内膜微血管形成，改善子宫内膜微环境，促进内膜发育[6]。

2.3 改善精子质量 在男性不育治疗中，睾丸是男性生殖系统的核心。TAM可能通过以下机制改善精子参数：TAM可阻断下丘脑和垂体水平的负反馈，促进GnRH以及FSH、LH的释放，从而间接调控睾丸类固醇激素的合成和精子的产生[7-8]。TAM对睾丸间质细胞具有直接作用，通过增加间质细胞对LH的敏感性，促进睾酮分泌及生精细胞增殖，改善患者精子总数、精子浓度。近来有研究表明TAM通过降低精子细胞内活性氧生成，减少氧化应激对线粒体的损害，进而改善精子活力，提高精子质量。

2.4 抗肿瘤作用 TAM抗肿瘤作用可能归因于其抗雌激素活性，雌激素通过自分泌或旁分泌途径刺激肿瘤生长，TAM可竞争性与肿瘤细胞雌激素受体结合，抑制雌激素调节基因的表达，阻滞细胞周期的G1期，使细胞增殖减慢，导致细胞增殖和细胞丢失失衡，抑制或阻碍癌细胞的生长和转移。此外，TAM也可能直接导致程序性细胞死亡，与共抑制因子相互作用，遏制癌细胞的无限繁殖[9]。

3 TAM在生殖领域的临床应用

3.1 排卵障碍 诱导排卵作为治疗不孕症的重要环节，能够为排卵障碍的女性提供有效的治疗。CC作为诱导排卵的一线药物，具有排卵率高、妊娠率低的特点，约20%～25%的不孕症患者对CC耐药。TAM于1971年首次作为无排卵不孕女性的促排卵药物[10]，其化学结构类似CC，但在诱导排卵中可以避免CC的许多不利影响。Jie等[11]对12项研究共2 030个促排卵周期进行荟萃分析发现，虽然在随机对照试验亚组中TAM和CC治疗结局相似，但在病例对照研究亚组中，与CC相比，TAM具有更高的排卵率和妊娠率，这提示TAM和CC对排卵率和妊娠率的影响可能存在一定差异。Gadipudi等[12]前瞻性观察74例CC治疗3个周期失败的多囊卵巢综合征（PCOS）患者，观察不同剂量（40 mg，80 mg）TAM对无排卵性不孕妇女的疗效，发现在服用TAM后排卵率可达40%～67%，且随着TAM剂量增加，排卵率随之增加。另有研究指出对CC耐药的PCOS患者添加TAM后，不仅能够提高排卵率，妊娠率也显著提高，认为TAM是CC的一个很好的替代选择[13]。近来，一项前瞻性研究发现相对于CC，子宫内膜较薄的患者给予TAM治疗更有利于促排卵，且对子宫内膜没有产生不良反应[14]。TAM可能具有类似CC刺激卵泡发育的作用，并避免CC对子宫内膜的不利影响。这表明TAM是一种良好的促排卵药物，可能是CC耐药或CC治疗后子宫内膜发育不良患者的优选方案。

3.2 薄型子宫内膜的准备 子宫内膜厚度（endometrial thickness，EMT）被认为是子宫内膜容受性的一个标志，有研究表明，过薄的子宫内膜（EMT＜7 mm）会影响胚胎种植，导致着床失败[15]。子宫内膜被评估为“薄”，医生和患者都将面临治疗方案的选择。与CC不同，TAM 在子宫内膜和宫颈黏液中起激动剂的作用。在黄体中期，TAM可能会增强子宫内膜糖原含量以及雌孕激素水平表达，从而改善子宫内膜容受性[16]。Sharma等[16]对502例既往宫腔内人工授精周期应用CC促排治疗后EMT＜7 mm的不孕症女性进行前瞻性研究，将其随机分为枸橼酸克罗米芬组、他莫昔芬组和连续尿源性卵泡刺激素组。据报道，与CC相比，他莫昔芬组和促性腺激素组的妊娠率和活产率显著升高（P＜0.004），而对CC治疗后子宫内膜反应不良的患者应用TAM后能够明显改善子宫内膜厚度（P＜0.001）。Ke等[6]募集了266例既往周期子宫内膜厚度＜7.5 mm而取消移植的患者，发现在冷冻胚胎移植周期中应用TAM可以改善子宫内膜厚度，同时明显提高血清雌激素水平，为促进胚胎和内膜同步发育提供适宜的激素环境。这表明无论在宫腔内人工授精周期还是冷冻胚胎移植周期，TAM给药后均可改善子宫内膜厚度[6,16-17]，且妊娠结局具有明显的优势[6,16]。其中一项研究结果虽然表明TAM对妊娠结局作用不大，但TAM可以用较少的促性腺激素获得相同优势卵泡和妊娠率，这对患者来说更加经济、有效[17]。TAM似乎为薄型子宫内膜患者提供一种新的内膜准备方案，TAM用药后体内高水平的雌激素和适宜的子宫内膜厚度，有助于受精卵着床，提高妊娠率。

3.3 特发性不育症 据世界卫生组织统计，高达75%的男性不育症没有阐明病因，故将此类患者称为特发性不育症[18]。三十年前，TAM作为特发性不育症的经验性治疗方法被引进并被提议作为一线治疗药物[19]。目前公认的是TAM可以提高精子浓度[20]，但对精子活力及妊娠结局的作用仍存在争议。Cannarella等[21]认为TAM仅改善了精子数量和精子形态，对精子总活动力和妊娠率没有任何显著影响。然而，两项荟萃分析表明[22-23]，TAM对改善精子浓度和活力均有积极的影响，且接受TAM治疗的特发性不育症患者配偶怀孕机会是未使用者配偶的2.4倍。还有研究表明TAM的抗氧化作用在改善精子畸形率方面也发挥一定效果[8]，TAM通过减轻氧化应激对线粒体的影响，保护精子结构免受自由基影响，改善内环境及线粒体功能，进而提高精子质量。尽管有许多学者认为经验性治疗在这方面无效，但其中一些治疗已经成功地将精液样本从无精子症升级到拥有几千个精子的样本，这对于胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）助孕来说已经足够[24]。另外，Moein等[25]也发现，TAM治疗3个月后可以提高精液或睾丸组织中的精子回收率，为其配偶增加后期怀孕机会。通过TAM优化精子参数提高单精子细胞的生育潜力后联合应用ICSI，对特发性不育症患者似乎是极具潜力及价值的。

3.4 癌症患者生育力保存 随着人们逐渐重视癌症化疗对生殖系统的不良影响，许多患者通过辅助生殖技术以保存其生育能力。目前，卵巢组织冷冻保存、卵母细胞或胚胎冷冻保存是最常见的生育力保存策略。控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）可诱发多卵泡的发育和成熟，是获得卵母细胞或胚胎的第一步，但COS会增加癌症患者暴露于高雌二醇水平的风险，为减少乳腺癌患者潜在风险往往选择自然周期治疗。然而，自然周期通常只能获得单个胚胎，为了增加可供冷冻保存的卵母细胞或胚胎数量，有研究者利用TAM具有抗肿瘤和刺激卵巢的双重作用进行研究，发现与自然周期相比，TAM诱导排卵后可以显著增加成熟卵母细胞和胚胎的数量，并降低周期取消率[26]。目前，常规COS可能会增加或延迟乳腺癌患者的治疗，Cavagna等[27]将TAM应用于一个灵活的COS方案，在月经不同时期进行COS，发现其结果与标准的早卵泡期方案一样有效。这意味着无论处于月经周期的任何阶段，均可以根据不同患者情况制定出个性化的卵巢刺激方案，为乳腺癌患者保留生育能力提供一种安全有效的方法。

4 安全性评估

药物的安全性是临床研究中不容忽视的问题，TAM在生殖应用的安全性备受关注。根据一项荟萃分析发现，与使用TAM相关的不良反应主要有潮热、头痛、恶心、皮疹、睾丸增大、性欲减退和视觉障碍，但多数症状轻微[28]。有学者提出担心在备孕期间服用TAM会增加致畸的风险[29]，长期应用还会增加子宫内膜癌变可能。关于孕期使用TAM会增加胎儿畸形风险的担忧主要是基于动物研究和一些人类病例报告，但目前仍没有高质量循证医学证据表明二者之间存在因果关系[30]。此外，多数学者认为短期使用TAM诱导排卵不会对卵母细胞和胚胎发育产生不利影响[31-32]。同时，TAM在大多数不育男性中也具有较好的耐受性，现有的临床研究未见严重不良事件报道[33]。田小龙等[34]对27例应用TAM治疗后获得临床妊娠的薄型子宫内膜的患者进行了随访，无一例患者发生子宫内膜病变，且均娩出正常胎儿，表明TAM用于子宫内膜的准备可能是安全的。对化疗开始前应用TAM的患者进行3～10年随访后发现，服用TAM的患者癌症复发和晚期死亡率的风险并没有增加[35]。但由于目前临床实践有限，随访难度大，目前多数研究样本量较小，异质性较大，缺乏严格匹配。因此，在今后临床试验中对参与者应进行更长时间的随访，加强TAM安全性的监测，从更严格的双盲随机对照试验中的数据来确定其安全性、有效性。

5 结语

综上所述，TAM具有促排卵率高、对子宫内膜影响少、优化精子参数且作为内分泌治疗不良反应较少、价格低廉等优点，在治疗排卵障碍、薄型子宫内膜、特发性不育症、癌症患者生育力保存等人群中体现出一定的价值。但TAM在生殖领域的应用仍处于超说明书用药，且临床上TAM的使用方法存在差异，多属于经验性用药。因此，亟需更多医学研究深入发现TAM具体作用机制及大样本的数据提供更准确的理论依据，以进一步评估使用TAM的风险和益处，从而为TAM在生殖领域的临床应用提供规范使用适应证及最佳使用剂量。