吉西他滨治疗恶性胸膜间皮瘤的研究进展

李晶 张彩苹

山西医科大学第一医院呼吸科,太原030001

恶性胸膜间皮瘤 (malignant pleural mesothelioma,MPM)是一种罕见的侵袭性恶性肿瘤,起源于胸膜间皮细胞[1-2],预后极差,患者的平均生存率一般＜12 个月[3]。既往研究表明MPM 与长期吸入石棉有关,自20 世纪80年代以来大多数国家已禁止使用石棉,但MPM 发病率仍在增加,且目前发病机制尚不完全明确[2]。一项流行病学数据预测,在未来15年内,MPM 发病率和病死率仍将大幅度上升[4]。

MPM 的治疗方式包括手术、放疗、化疗,但由于大多数患者在确诊MPM 时,疾病已经进展至晚期,所以只有少数患者可以进行手术治疗,且关于手术在MPM 中的作用尚未达成统一共识,在Ⅲ期临床试验中,胸膜外全肺切除术和肺保留手术 (如胸膜切除术/胸膜剥脱术)均未能显示明显的生存优势[2]。因此,化疗是许多MPM 患者首选的治疗方案[5]。培美曲塞是一种抗叶酸药物,可单独使用或与铂类联合使用,欧洲和美国批准其为唯一治疗恶性胸膜间皮瘤的标准一线化疗方案[6]。吉西他滨是一种脱氧胞苷类似物,经常被用于实体肿瘤的单一或联合化疗,如非小细胞肺癌、胰腺癌等[7-8]。多项Ⅱ期临床试验显示,在治疗MPM 中,吉西他滨同样表现出了良好的疗效及生存率。而在价格方面,与培美曲塞相比,吉西他滨报价更为便宜,特别是对于经济困难的人群,吉西他滨表现出更优的经济效益。因此可以考虑将吉西他滨作为治疗MPM 的主要手段,同时也可作为MPM 二线或三线化疗方案。以下就吉西他滨治疗MPM 的研究进展进行综述。

1 吉西他滨治疗MPM 的多种研究方案及可行性分析

1.1 吉西他滨联合顺铂或卡铂 在培美曲塞问世之前,吉西他滨联合铂类在MPM 中的应用已遍及全球。虽然吉西他滨联合顺铂或卡铂在MPM 中显示出一定的活性,但由于缺乏Ⅲ期证据,不支持将吉西他滨作为一线化疗方案[9]。2002年培美曲塞上市,随后一项大型随机Ⅲ期临床试验比较了培美曲塞联合顺铂与单用顺铂的生存优势[10]。培美曲塞联合顺铂组的中位生存时间为12.1个月,对照组为9.3个月；前者有效率为41.3%,后者为16.7%。在该研究之后,培美曲塞联合铂类被美国食品药品监督管理局批准作为间皮瘤的一线治疗。此后数年内,铂和抗叶酸药物,特别是培美曲塞,已被确立为全球间皮瘤一线化疗的标准方案。

但培美曲塞是一种昂贵的化疗药物,考虑到间皮瘤发病率的增加,培美曲塞对大多数患者来说是没有成本效益的,尤其是在发展中国家。此外,还需要补充叶酸和维生素B12来降低培美曲塞的毒性[9]。而在培美曲塞上市之前,吉西他滨联合铂类在MPM 全身治疗中应用最为广泛[11]。有研究报道,吉西他滨与铂类联合使用也是MPM 全身治疗一种合理的一线选择[9],多个Ⅱ期临床研究表现出良好的疗效和生存率。在相关研究中,一般吉西他滨的给药剂量为1 000 mg/m2或1 250 mg/m2,顺铂为75或80 mg/m2,卡铂曲线下面积为5或6[4,6,9,12-13]。给药方式为第1天和第8天给予吉西他滨,第1天或第2天给予顺铂或卡铂。

最近的一项前瞻性研究显示吉西他滨联合铂类的应答率为57.5%,中位生存期20.3个月,中位无进展生存期(progression free survival,PFS)为11.8个月,表明吉西他滨联合铂类治疗MPM 仍是一种安全有效的治疗方案[12]。Habib等[13]比较了吉西他滨和培美曲塞治疗MPM 的有效性,结果表明,培美曲塞组的应答率更好 (78.9% 比47.6%),然而,2 组患者1.5年生存率相似 (57.8%比41%)。这可能与培美曲塞组年龄更小有关 (49岁比62岁,P＜0.001),因年龄是间皮瘤预后的重要因素。最新的一项研究则表明,吉西他滨与培美曲塞在疗效及安全性方面无明显差异,但仍需进一步随机对照Ⅲ期试验来验证[9]。

Kovac等[11]首次提出了一种新的化疗方案,即长期低剂量吉西他滨联合顺铂治疗MPM。对于低剂量吉西他滨联合顺铂的化疗方案为：第1 天和第8 天给予吉西他滨250 mg/m2,疗程为6 h,第2 天给予顺铂75 mg/m2[11]；或第1 天和第8 天给予吉西他滨250 mg/m2联合顺铂35 mg/m2治疗,疗程为6 h[14]。结果显示,应答率高达50%,中位PFS 为8.0个月,中位总生存期 (overall survival,OS)为17.0个月,证实长时间输注低剂量吉西他滨联合顺铂也是治疗间皮瘤的有效方法,特别对于低收入人群来说。此外,有相当一部分患者在给予吉西他滨联合顺铂治疗复发后仍对此方案敏感,并可能从中获益。另一项Ⅱ期临床试验同样证明了此观点,应答率53.8%,中位PFS为6.9个月,中位OS为20.7个月[14]。研究表明,该方法毒性可接受,活性显著,成本合理,值得进一步探索,化疗方案更经济实惠,有利于患者坚持治疗。

至于MPM 的二线或三线治疗,目前尚无确定的标准治疗方案,且很少有关于MPM 患者二线及以上化疗的相关报道。一项多中心回顾性研究将73例患者分为2组：33例接受了吉西他滨的二线化疗方案,余40例MPM 患者未接受二线化疗方案 (支持治疗)。所有患者均接受了以培美曲塞联合铂类的一线化疗方案[5]。接受二线吉西他滨化疗的患者中位OS为11.3个月,而未接受二线化疗的患者中位OS为9.9个月 (P=0.056)。当评估生存率时,接受吉西他滨二线化疗的患者在第36个月的生存率明显更高(P=0.041)。在评估从诊断到死亡的生存期时,接受吉西他滨治疗患者的OS为20.8个月 (17.5～24.1个月),而支持治疗患者的OS 为13.1个月 (9.0～17.1个月,P=0.005)。结果表明,可以考虑将吉西他滨方案作为MPM 患者培美曲塞加铂类治疗后的二线化疗方案。

Pasello等[4]对17 例复发的MPM 患者进行回顾性分析,将吉西他滨联合卡铂/顺铂作为二线或三线治疗方案。在可评估的患者中,10例 (67%)病情稳定,5例 (33%)病情进展。此方案尚未被前瞻性分析,应该设计针对更大系列患者的多中心前瞻性研究,以确认该方案控制症状和疾病进展的可行性。

1.2 吉西他滨联合培美曲塞 为研究吉西他滨联合培美曲塞是否表现出抗肿瘤的协同作用[15],一项非盲Ⅱ期临床试验将MPM 患者分为2组。组1于第1、8天给予吉西他滨1 250 mg/m2,第8天给予培美曲塞500 mg/m2；组2于第1、8天给予吉西他滨1 250 mg/m2,第1天给予培美曲塞500 mg/m2。结果显示虽然可使MPM 出现中度临床活性,但中位生存时间与单药培美曲塞相似,低于顺铂联合培美曲塞的结果,因此暂不考虑将此方案作为MPM 化疗的选择。

1.3 吉西他滨/卡铂/脂质体阿霉素 一项回顾性研究将吉西他滨、卡铂联合脂质体阿霉素作为MPM 的三线化疗方案,于第1天给予吉西他滨1 000 mg/m2、卡铂曲线下面积为5、脂质体阿霉素30 mg/m2,第8 天给予吉西他滨800 mg/m2,共6 个周期[16]。结果显示：应答率为14%,从接受化疗开始中位OS为6.8个月,PFS为4.1个月。很少有研究探讨化疗在MPM 三线治疗中的作用,因此与该研究进行比较的资料来源很少。然而,疗效更好、毒性更小的治疗显然是必需的。

1.4 吉西他滨联合长春瑞宾 有研究表明可将吉西他滨联合长春瑞宾作为MPM 的二线及以上治疗方案[17]。该方案于第1天和第8天给予顺铂40 mg/m2、吉西他滨800 mg/m2、长春新瑞20 mg/m2。结果显示,应答率和疾病控制率分别为18%和82%。联合化疗后中位PFS为6.0个月,中位OS为11.2个月,没有观察到治疗相关的死亡。可以认为,吉西他滨联合长春瑞滨是一线培美曲塞化疗失败后复发的MPM 患者的有效方案之一,未来需要多中心Ⅱ期试验来阐明这种联合治疗的有效性和安全性。

1.5 吉西他滨联合多西他赛 为探索MPM 的二线化疗方案,Tourkantonis等[18]进行了吉西他滨联合多西他赛的Ⅱ期临床试验研究。给药方式为：第1天和第14天给予多西他赛80 mg/m2和吉西他滨1 000 mg/m2联合治疗,28 d为1个周期。结果显示：应答率为18.9%,中位疾病进展时间为7个月,平均生存期为16.2个月。提示吉西他滨联合多西他赛用药可能是一种可行的选择,建议进行更多的Ⅱ期试验来确认,并在未来继续进行Ⅲ期试验。

1.6 吉西他滨联合新治疗 血管生成在MPM 的发病机制中起着重要作用,为肿瘤的生长提供了有利的微环境[19]。贝伐珠单抗是一种抗血管生成药物,是针对血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)的重组人源化单克隆抗体[20-21]。吉西他滨/顺铂联合贝伐珠单抗治疗恶性间皮瘤的疗效在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究中进行了评估[20]。患者于第1 天接受吉西他滨1 250 mg/m2、顺铂75 mg/m2、贝伐珠单抗15 mg/kg或安慰剂,第8天接受吉西他滨1 250 mg/m2,21 d为1个周期。共对108例患者进行了评估,贝伐珠单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为6.9个月和6个月 (P=0.88),中位OS分别为15.6个月和14.7个月 (P=0.91)。该研究提示,在吉西他滨/顺铂中加入贝伐珠单抗并没有提高间皮瘤的无进展生存期和总生存率,但考虑到恶性间皮瘤的异质性,还需要更多的随机临床试验来证明新型药物的有效性。1.7 其他 Kuribayash等[22]评估了甲氨蝶呤和吉西他滨序贯给药治疗MPM 的可行性,38.1%应答,中位OS 为19.4个月,1年和2年生存率分别为61.9和38.1%。只有3例出现3～4 级血液学毒性 (中性粒细胞减少和血小板减少),未观察到3～4级非血液学毒性,因此毒副作用是可接受的。因纳入的患者10 例为初始化疗,11 例为二次化疗,所以结果提示甲氨蝶呤与吉西他滨作为MPM 的一线或二线治疗可能是有益的。还需要进一步的临床评估,包括更大队列的前瞻性实验等。

2 吉西他滨治疗MPM 的相关毒性

吉西他滨在一线化疗方案中的主要毒性为血液学毒性,包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等,最常见的非血液学毒性为恶心、呕吐、疲乏等[4-9,11-18,22],很少有治疗相关的死亡。而血液学毒性常常是减少化疗剂量的主要原因。在二、三线化疗中,血液学毒性更为明显,一个合理的解释是,造血功能在多个化疗周期后受到影响,之前未接受任何化疗的患者血液造血功能恢复力更强[16]。

在癌症的全身治疗中,卡铂往往比顺铂更受青睐,因为它具有较低的神经毒性、肾毒性及较低的恶心与呕吐的发生率。当卡铂代替顺铂时,在疾病控制率、疾病进展时间和总生存期均有可比性[13]。

3 总结

虽然培美曲塞联合铂类是治疗恶性胸膜间皮瘤的一线化疗方案,但培美曲塞价格昂贵,对于经济贫困的患者来说无法负担。吉西他滨较之价格便宜,且相关研究表明吉西他滨联合顺铂或卡铂也是治疗MPM 合理的一线选择。因胸膜间皮瘤发病率低,关于吉西他滨治疗MPM 的相关研究较少,检索到文献数量较少。目前尚未发现标准的二线及以上化疗方案,因毒性小、疗效好,对吉西他滨的Ⅱ期临床试验显示其可作为MPM 二线或三线治疗方案,但未来仍需要大型随机对照试验来进一步证明吉西他滨治疗MPM 的有效性及安全性。

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