ALK重排型肺癌的影像组学研究进展

杨蕾 张传玉*

肺癌在我国是最常见且死亡率最高的恶性肿瘤[1]。 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌病例的83%，通常发现时已属晚期[2]。随着肿瘤分子生物学水平的进展，针对驱动基因的分子靶向治疗成为肺癌治疗的研究热点。尽管间变性淋巴瘤激酶 （anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排在NSCLC中发生率相对较低，但已显示出其对ALK-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的良好治疗反应[3]。肿瘤具有高度的时间和空间异质性，单次活检取得的组织标本不能反映基因的全面信息，并且由于组织活检为有创性，多次活检在临床中不可行。影像检查能够量化肿瘤结构和功能的空间和时间变化，因此可以通过影像特征的变化来确定肿瘤内部的变化。影像组学是对高通量成像数据进行后处理和分析，可以捕捉到肉眼无法识别的信息[4]。发现与ALK基因重排阳性相关的影像组学特征或常规特征，对肺癌的诊断、治疗、疗效监测及预后评估等具有指导意义。

1 ALK基因重排及抑制剂相关研究

ALK基因于1994年在间变性大细胞非霍奇金淋巴瘤中被发现，属于胰岛素受体超家族，编码ALK受体酪氨酸激酶。ALK基因与NSCLC的关系于2007年被首次报道[5]，当时在一组日本病人中发现棘皮动物微管相关蛋白样4（echinodern microtubule-associated protein-like 4,EML4）与 ALK发生重排，产生EML4-ALK融合癌基因，EML4-ALK融合癌基因促进恶性肿瘤生长和增殖，可成为一个新的分子靶点。

ALK-TKI在临床上已被用于ALK重排型肺癌的一线、二线或辅助治疗药物。克唑替尼是第一代ALK-TKI，但大多数使用克唑替尼治疗的病人在数年内产生耐药性。随后，美国食品药物监督管理局（FDA）批准了第二代ALK-TKI(色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼)和第三代ALK-TKI（劳拉替尼）在临床上使用。第二代ALK-TKI也会产生获得性耐药，多为继发性ALK突变。恩沙替尼是新一代ALKTKI，对ALK重排型肺癌病人有良好的抗肿瘤作用，并对第一、二代ALK-TKI产生的继发性ALK突变有独特效果[6]。

2 ALK基因与影像组学的关系

ALK重排型肺癌的靶向治疗效果优于传统放化疗，因此识别出含有ALK重排阳性的病人是精准治疗的前提；但由于肿瘤内部的异质性，局部组织得到的基因信息不能代表整个肿瘤病灶的信息；而影像特征与基因组信息有很好的互补性，无创的影像方法能重复提供肿瘤病灶的全面信息。美国国家癌症研究所（The National Cancer Institute，NCI）研讨会报告中建议用医学影像特征提取法取代重复活检[7]。影像组学可以提取海量的定量特征，通过计算机提取隐藏在ALK重排阳性病人影像中的大量信息，寻找ALK基因的成像替代物。用影像特征解释基因信息，虽不能完全替代穿刺活检，但对肺癌ALK重排状态的预测有一定的辅助价值，可以更好地指导临床制定病人的个体化治疗方案并评估预后等。

3 ALK重排型肺癌的影像特征

3.1 影像组学高通量特征 影像组学是近年来新兴的热门研究领域，为预测ALK基因表达提供了一种新的定量分析方法，但相关文献报道较少。Song等[8]利用一阶特征、形状特征和纹理特征，从335例肺腺癌病人 （ALK重排阳性112例，ALK重排阴性223例）的术前CT平扫影像中提取了1 218个影像组学特征，然后筛选出3个与ALK重排阳性相关的影像组学特征，这些特征提示ALK重排阳性的肺肿瘤更易表现为实性肿块，影像组学特征能够区分ALK重排阳性与ALK重排阴性的肺腺癌，受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）在训练组中为0.83，验证组中为0.80；临床特征、常规CT特征与影像组学特征相结合，可以显著提高模型的预测效能，AUC在训练组和验证组中均为0.88。宋等[9]对195例肺腺癌病人（其中ALK重排阳性60例）的临床及影像资料分析发现，ALK重排阳性组病人明显较ALK重排阴性组年轻，2组间性别、病变大小差异无统计学意义。每个病灶提取1 232个影像组学特征，使用全部组学特征进行建模，训练组和验证组的AUC分别为0.88和0.78，表明影像组学特征可以有效预测肺腺癌的ALK基因表达；该研究还探讨了不同组学模型的表现，经比较发现灰度共生矩阵特征模型在预测肺腺癌ALK基因突变时效能最优。Yoon等[10]回顾性研究了539例肺腺癌病人的临床资料、ALK状态、CT特征，其中ALK重排阳性47例（8．7%），对4个临床特征和57个影像特征进行分析，发现ALK重排与c-ros原癌基因1受体酪氨酸激酶 （c－ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）、转染期间重排（rearranged during transfection,RET）原癌基因融合的病人在肿瘤分期、中央部位、最大标准摄取值（SUVmax），1、2、3 体素距离的均匀性和2体素距离的均值有显著差异；该研究还发现影像组学特征可以很好地区分不同的肿瘤基因表型。这些研究结果表明高通量影像特征对ALK重排型肺癌的预测具有一定价值，有潜在应用前景。另外，影像组学方法通过计算机提取ALK重排阳性肿瘤的信息，省时省力、相对客观，并且能够获得常规影像无法观察到的信息。

3.2 常规CT形态学特征 除了研究高通量定量特征外，常规CT形态特征相关性研究也是预测ALK重排型肺癌的重要方法。ALK重排型NSCLC病人与非ALK重排型的病人可能具有不同的影像学特征，采用无创性成像方法进行鉴别，对肺癌的诊断、鉴别诊断及治疗具有非常重要价值。Mendoza等[11]通过荟萃分析研究ALK重排型NSCLC的临床特征和影像表现，共纳入12项研究，有20.63%（456/2 210例）的病人存在ALK重排，通过对病灶位置、大小、实性程度、CT密度以及是否有毛刺、分叶、钙化、空气支气管征、空洞或空泡征的评估分析，结果显示ALK重排好发于不吸烟年轻女性，与实性、较少出现空洞及空气支气管征有关，易发生淋巴结病变、癌性淋巴管炎、胸腔积液以及胸膜和心包转移；但与病灶大小和有无毛刺、分叶等不相关。Rizzo等[12]比较ALK重排型肺癌与非ALK重排型肺癌的临床特征和影像表现，结果显示两者的年龄、胸腔积液的差异有统计学意义，其AUC为0.65，ALK重排阳性组与阴性组在分叶征、空气支气管征的差异无统计学意义。Kim等[13]通过荟萃分析研究ALK重排型NSCLC的CT表现，纳入16篇文献，共3 113例NSCLC病人，ALK重排阳性528例，对Meta分析筛选出的18个CT特征进行分析，结果发现与非ALK重排型NSCLC相比，ALK重排型的CT表现为肿瘤呈实性、中央型、直径＜3 cm，增强扫描强化程度低，且易出现远处淋巴结转移、癌性淋巴管炎、胸腔积液和胸膜转移，而肺转移少见。Mendoza等[14]将119例ALK重排型与98例非ALK重排且无表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变（ALK-/EGFR-）的Ⅳ期NSCLC影像特征进行对比研究，发现ALK阳性NSCLC以不吸烟的年轻病人为主，肿瘤多位于肺下叶，呈实性，无空气支气管征，且易发生远处淋巴结转移、癌性淋巴管炎和骨转移。Seto等[15]研究也发现ALK重排型NSCLC中淋巴结受累和淋巴扩散的频率较高。综上，与非ALK重排型肺癌相比较，ALK重排型肺癌多发生在不吸烟的年轻女性，在CT表现上肿瘤多为实性，且易出现淋巴结转移性病变，但在肿瘤大小、分叶征、空气支气管征、强化特点等方面不同研究的结果不同，因此需要大样本、多中心的前瞻性研究综合分析验证。另外，常规影像特征是描述病灶形态学信息的通用词汇，易受观察者主观因素和设备参数的影响，且操作过程耗时。

3.3 多功能、多参数CT特征 一些文献对多功能、多参数CT特征与ALK基因之间的关系进行了探究。PET/CT是目前肺癌诊断和分期的重要影像方法之一。Ruan等[16]回顾性分析了699例NSCLC病人的临床资料、ALK状态以及SUVmax等PET/CT数据，多因素逻辑回归分析显示年龄小、从不吸烟、高SUVmax、低糖酵解总量水平和高癌胚抗原值是ALK重排的独立决定因素。Putora等[17]研究也认为ALK重排型病人具有较高的SUVmax。但也有研究表明，SUVmax不是预测ALK重排型NSCLC的独立因素。Lv等[18]认为只有年龄和远处转移是ALK阳性的独立预测因素。Aras等[19]也认为ALK重排在年轻、女性、不吸烟的肺腺癌病人中更为常见，但与SUVmax、淋巴结和远处转移等不相关。双源能谱CT也可用于研究影像特征与ALK基因的相关性，但相关文献较少，尚未发现与ALK重排相关的定量参数。Li等[20]研究发现只有年龄（OR=0.933，P=0.008）与 ALK重排显著相关。可见，ALK重排与PET/CT和双源能谱CT参数是否具有相关性，不同研究结论不一，有待进一步研究。此外，影像组学特征与常规影像特征、多功能、多参数CT特征及临床特征相结合，可能会提高ALK基因的预测准确性。

4 ALK重排与EGFR突变型肺癌影像特征的比较

ALK重排和EGFR突变往往是相互排斥的，并且两者的靶向治疗药物不同，而获得准确的分子表型是精准治疗的前提，了解影像特征可能有助于区分ALK重排与EGFR突变[21]。Kim等[22]对手术切除的25例ALK重排NSCLC和101例EGFR突变NSCLC的临床病理表现、术前CT征象进行多因素Logistic回归分析，以确定ALK重排的独立预测因素，结果显示，与EGFR突变病人相比，ALK重排与CT上肿瘤为实性、有分叶征和低强化状态显著相关，这3个CT征象和年龄是预测ALK重排的重要独立因子，其AUC为0.832，预测模型的敏感度和特异度分别为72.0%、85.5%。Mori等[23]通过研究亚洲群体中NSCLC的CT特征与ALK重排和EGFR突变之间的相关性，基于Akaike信息准则的简约模型显示，ALK重排型肺癌常见于年轻病人，在影像特征方面，中央型、实性、肿瘤体积大、无空气支气管征以及易发生淋巴结病变与ALK重排型肺癌密切相关。Wang等[24]对比分析了经手术治疗的41例ALK重排和66例EGFR突变的肺腺癌病人，从其中筛选出3个临床病理表现和5个CT特征作为独立预测因子，然后采用向后剔除法进行统计学分析，将有无N1区淋巴结肿大定为参照组，结果显示ALK重排的肺腺癌病人较EGFR基因突变病人的年龄更小，CT上更易表现为实性和远处淋巴结转移；但ALK重排阳性组在分叶征、强化方面与EGFR突变阳性组的差异无统计学意义。Park等[25]的研究也得出相似结论，认为ALK重排型肺癌病人更年轻，更易表现为实性为主的生长，易发生淋巴结病、结外侵犯、癌性淋巴管炎，且肺内转移少见。Miao等[26]回顾性分析ⅢB-Ⅳ期肺腺癌病人（ALK重排阳性33例，EGFR突变阳性118例）的临床资料、高分辨CT影像，多因素分析显示年龄、血清癌胚抗原、肿瘤大小、边界清晰度和脑转移是区分ALK重排和EGFR突变的晚期肺腺癌的独立因素；研究还分析了其中26例病人 （ALK重排阳性8例，EGFR突变阳性18例）的术前PET/CT影像，发现当SUVmax的截断值为6.95时，ALK重排组与EGFR突变组的SUVmax差异显著。

5 ALK重排型肺癌的预后评估

肿瘤内部的异质性与肿瘤的侵袭性相关，而肿瘤的侵袭性反映了其不良预后。影像组学特征将肿瘤内部的异质性变为可视化信息，对评估肿瘤的侵袭性和预后至关重要。Li等[27]从接受靶向治疗的Ⅳ期NSCLC病人 （ALK重排 63例，EGFR突变105例）的治疗前的增强CT影像中提取481个影像组学特征，采用Pearson相关分析和最小绝对收缩与选择算子算法进行筛选，结果显示包含3个特征的影像组学特征对ALK重排阳性的NSCLC病人的预后有显著的预测作用，并可以显著地对ALK重排阳性的NSCLC病人进行风险分层，且优于其他预后因素。Xu等[28]回顾性分析了132例ALK重排阳性的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC病人的术前胸部CT影像，共提取203个影像组学特征，采用最小绝对收缩与选择算子算法和留一法交叉验证，筛选出1个独立预测因子，然后应用多因素Logistic回归分析建立ALK重排阳性NSCLC病人的脑转移预测模型，并对其中105例基线检查未发现脑转移的病人进行随访和预测模型验证，结果表明基于影像组学特征建立的预测模型对治疗期间或治疗后Ⅲ/Ⅳ期ALK阳性NSCLC病人的脑转移有较好的预测价值，但对脑转移病人预后的预测价值不大。基于影像组学的临床预后评估方法较传统TNM分期方法可以更精准地预测ALK重排型肿瘤病人的预后。

6 小结

影像组学弥补了常规影像特征及传统基因检测方法的不足，具有不易受主观因素影响、无创及可重复性的特点，为解决肿瘤的异质性问题提供了一种新思路。但是，ALK重排型肺癌的影像组学研究尚处于早期阶段，尚存在无统一的度量标准和分析软件；大部分为回顾性研究，样本量小、数据不完善等问题。随着影像组学进一步成熟，通过建立统一标准，实现多中心数据共享，影像组学特征与其他征象相结合，将对ALK重排型肺癌的预测及病人的预后方面提供更多的信息。