增强FLAIR成像在中枢神经系统疾病中的应用

余水莲 刘颖*

增强液体衰减反转恢复（contrast-enhanced fluid-attenuated inversion recovery，CE-FLAIR）序列具有长重复时间（repetition time,TR）和长回波时间（echo time，TE），在获得T2组织对比的同时能抑制脑脊液信号，对于显示含结合水的病灶及软脑膜病变具有明显优势；同时由于反转时间（inversion time，TI）长而具有轻微T1效应，CE-FLAIR多应用于软脑膜病变的诊断，如脑膜炎、脑膜瘤[1]。近年来CE-FLAIR用于中枢神经系统炎症、肿瘤、外伤、梗死、脱髓鞘、内耳疾病等均有较多新的临床研究，本文就CE-FLAIR在中枢神经系统疾病中的研究进展综述如下。

1 CE-FLAIR技术的优势与不足

采用CE-FLAIR序列对中枢神经系统病变进行检查，强化机制如下：①血脑屏障破坏，对比剂进入细胞外间隙；②病灶内存在较多新生血管；③软脑膜病变的强化则是对比剂从血管内渗透到脑脊液内[2]。脑膜的动脉、静脉于常规CE-T1WI增强扫描上均呈高信号，容易与脑膜异常强化病灶混淆；而脑脊液及血管于CE-FLAIR均呈低信号，极容易区分正常血管与异常病变。研究[3-4]表明，CE-FLAIR可明显提高低强化、微小病变的检出率，且低剂量对比剂即可达到常规增强的效果，使得有潜在Gd-DTPA风险的病人受益。

CE-FLAIR的应用也有一定局限性，病灶内对比剂聚集浓度增高时T2缩短，过度的信号衰减会抑制CE-FLAIR的增强效果，从而减低强化病灶与正常组织之间的对比。当病变内结合水含量较高时，平扫FLAIR上即显示为高信号，因此会影响增强后病灶显示。FLAIR序列无法抑制蛋白含量高、细胞成分或血液相关代谢产物的液体信号，增强后高信号亦会被掩盖。FLAIR影像的信噪比较T1WI低，容易受脑脊液波动、运动伪影的干扰，因此CE-FLAIR不能作为单独增强序列，需结合CE-T1WI序列进行诊断。

2 CE-FLAIR在中枢神经系统疾病中的应用进展

2.1 脑膜炎 脑膜炎是中枢神经系统感染的常见表现，其诊断主要依靠脑脊液及MRI检查。脑膜炎主要病理改变为脑膜血管周围炎性充血、水肿、坏死。病变早期血管充血及扩张较轻，仅少量对比剂漏出，CE-T1WI对低浓度对比剂反应不敏感，脑膜表面强化血管也会干扰诊断，因此早期脑膜炎极易漏诊。CE-FLAIR不受脑膜血管的干扰，对脑膜炎的检出及范围判断敏感性更高，能作为疑诊病人常规检查手段。Vaswani等[5]回顾性分析57例脑膜炎病人影像资料，显示CE-FLAIR对脑膜炎诊断敏感度为96%，特异度为85.7%，CE-T1WI敏感度及特异度分别为68%及85.7%。3D容积FLAIR序列具有层厚薄及各向同性高的特点，可实现多方位重建，因此采用3D-CE-FLAIR扫描能进一步提高脑膜炎诊断的敏感性和特异性[2,6]，尤其适合局限性脑膜炎及婴幼儿脑膜炎病人[7]。CE-FLAIR强化的程度、范围与对比剂渗透的剂量有一定相关性，一定程度上可反映血脑屏障（BBB）破坏情况。Lee等[8]对CEFLAIR影像上显示的病灶强化范围进行半定量分析，并与预后相关的指标格拉斯哥昏迷指数（Glasgow Coma Scale,GCS）评分、脑脊液蛋白计数、脑脊液葡萄糖及白细胞计数等进行相关性分析，结果显示强化范围越大，预后越差，提示CE-FLAIR的强化范围或可成为脑膜炎预后的预测指标。Alonso等[9]对14例无菌性脑膜炎病人进行CE-FLAIR检查，并将脑膜强化情况与反映BBB功能障碍的脑脊液/血清白蛋白比（Qalb）及脑脊液/血清 IgG 比（QIgG）进行相关性分析，发现软脑膜强化范围越大，Qalb和QIgG越高，具有明显相关性；且CE-FLAIR上出现脑膜强化的病人恢复时间也更长，轻症及无BBB破坏病人则未见强化。以上研究提示CE-FLAIR强化与否及强化范围，对判断脑膜炎的严重程度及预后具有潜在优势，有望成为监测病情变化、判断治疗效果的重要影像手段。

2.2 脑肿瘤

2.2.1 转移瘤 研究[10-11]证实CE-FLAIR诊断脑转移瘤具有较高的敏感性，尤其对于软脑膜病灶。3DCE-FLAIR具有更高空间分辨力，可多方位重建观察，较CE-T1WI及2D-CE-FLAIR更利于检出细小转移灶。但是，不同对比剂浓度对脑膜及脑实质病变显示具有一定差异。石等[12]对肺癌脑转移病人进行半剂量3D-CE-FLAIR扫描发现，该序列对脑膜微小转移病变检出的敏感性高于3D-CE-T1WI。Ahn等[13]对脑实质内转移灶使用双倍浓度对比剂的观察结果表明，3D-CE-FLAIR比3D-CE-GRE T1WI显示脑实质内微小病灶更佳。因此，推测软脑膜BBB破坏时较低浓度即可观察到少量对比剂渗出到蛛网膜下腔，而脑实质内BBB破坏可能需要更高浓度才可观察到微小病灶内对比剂积聚。针对不同部位和不同性质病灶CE-FLAIR所需要的对比剂剂量仍需要进一步研究。

2.2.2 原发脑肿瘤 周等[14]研究发现CE-FLAIR与CE-T1WI对颅内肿瘤性病变显示率无差异，但CEFLAIR对脑沟凸面、侧脑室旁和脑室内肿瘤的检出和轮廓显示优于CE-T1WI，只是噪声比、强化率不如CE-T1WI，肿瘤强化效应不及CE-T1WI。CEFLAIR还可提高肿瘤-脑脊液及肿瘤-正常组织背景对比度，对指导立体定向放射治疗勾画病灶范围具有重要参考价值[15]。脑膜瘤是颅内最常见脑外肿瘤，脑膜瘤的CE-FLAIR强化模式与CE-T1WI有所不同，部分脑膜瘤在CE-FLAIR可出现边缘环形强化高于中央区强化，这种强化模式可能与病灶大小有关。Oguz等[16]推测病灶>2 cm时可能同时有脑内及脑外动脉参与供血，边缘可能为软脑膜动脉供血，对比剂浓度低于中央，CE-FLAIR对低浓度对比剂产生的轻微T1效应敏感，因此出现环形强化。部分研究[17-18]将脑膜瘤的CE-FLAIR与DSA对比，也证实部分环形强化病灶可见软脑膜供血，病理染色显示环形强化区域微血管密度高于无环形强化病灶。以上研究表明，CE-FLAIR能提供更多关于脑膜瘤与脑实质交界面的病理特征及血供情况，为临床治疗提供更多有价值信息。垂体微腺瘤与Rathke囊肿均可无症状或导致内分泌紊乱，从临床症状及实验室检查上很难区分。CE-FLAIR对鉴别微腺瘤囊变及Rathke囊肿具有优势。微腺瘤囊变CE-FLAIR延时扫描呈高信号，提示少量对比剂渗入，而囊肿则不强化[19]。Chatain等[20]发现CE-FLAIR扫描结合3D梯度回波CE-T1WI序列可提高Cushing垂体微腺瘤的诊断准确率，尤其对CE-T1WI检查阴性的病人，可成为垂体微腺瘤动态增强扫描的重要补充；但该研究仅是针对特定类型微腺瘤病人进行的，对其他类型微腺瘤的诊断效果没有涉及。相比于CE-T1WI，CE-FLAIR垂体强化不明显，更易观察Rathke囊肿和囊性颅咽管瘤是否存在囊壁强化，故可行鉴别[21]。CE-FLAIR对判断胶质母细胞瘤、室管膜瘤等颅内原发肿瘤的脑脊液播散也具有较高敏感性，可发现轻微的软脑膜强化，能更全面客观地评价病情严重程度，对临床手术决策及制定放化疗方案具有重要参考价值[4]。

2.3 脑血管病变 急性缺血性脑梗死、血管内介入治疗后再灌注损伤等多种情况下可出现BBB破坏，软脑膜血管内对比剂可渗漏至蛛网膜下腔，CEFLAIR可成为BBB破坏的重要监测手段，提供直接影像学证据[22]。Warach等[23]在2例脑梗死病人行血管内溶栓术后的CE-FLAIR影像上发现蛛网膜下腔线样强化，而脑实质未见异常强化，这一现象首次被命名为高信号急性再灌注标记（hyperintense acute reperfusion marker，HARM）。 该征象出现的原因及机制较复杂，可能与年龄、再灌注损伤、溶栓、血管内介入、基质金属蛋白酶、较高浓度Gd对比剂以及慢性肾功能不全等因素相关[24-25]。目前HARM出现的比例及意义尚不完全明确，急性卒中病人中30%～40%可出现HARM[3]，短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA） 病人中约 10%可见HARM[26]。 Nadareishvili等[27]发现 HARM 征阳性的急性卒中病人，血液中的单核细胞计数明显高于阴性组，提示存在明显全身性炎症反应，更易引起BBB破坏。Latour等[28]提出HARM可能预示更高的出血性转化风险，而Rozanski等[29]的研究则认为两者无明显相关性，出现这种差异可能与2个研究纳入病人的类型、年龄及试验方法差异有关。Gupta等[30]对比前循环大血管梗死血管内溶栓后HARM征阳性组与阴性组病人早期神经恢复情况，阳性组较阴性组恢复更差，HARM征阳性可能反映了缺血再灌注损伤引起的BBB破坏。HARM征在判断卒中病人预后方面具有重要价值，但其更多临床意义仍有待进一步研究。文献[31-33]报道颈内动脉狭窄支架术及颅内动脉瘤栓塞等血管介入术后24～48 h内也可以观察到HARM征，推测与支架后血流动力学改变、缺血后再灌注损伤及医源性操作等因素所致的BBB破坏有关；此时HARM征通常为一过性可逆反应，病人无明显DWI阳性病灶，可无明显神经症状或出现暂时性神经功能缺损。以上研究表明CE-FLAIR有无脑膜异常强化可反映BBB完整性，实现无创监测BBB改变，为研究诸多疾病与BBB破坏之间的关系提供影像学依据。此外，CE-FLAIR用于视网膜病变的研究也具有其优势，部分急性脑梗死病人和慢性血管性视网膜病变病人，采用CE-FLAIR延迟扫描可发现眼球内有强化，提示少量对比剂渗漏，其机制可能为血眼屏障破坏[33]。

2.4 脱髓鞘性疾病 多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种常见临床炎性脱髓鞘疾病，MR在疾病诊断、监测病变活动性方面具有重要价值。但是，影像学发现的病灶常与临床神经缺损症状及预后不相符。研究[35]表明3D-CE-FLAIR序列较常规MR序列可检测出更多的病灶，为临床神经缺损症状定位及解释提供更多影像学证据，对监测斑块活动性也具有更高敏感性。病理研究[36]显示MS病人脑膜存在炎症反应，但其发生比例尚不清楚，可采用3D-CE-FLAIR检测MS软脑膜的强化以发现病灶。Makshakov等[37]对54例MS病人从其发病起进行持续5年追踪研究，观察3D-CE-FLAIR上的软脑膜强化，并测评病人扩展残疾状态量表评分、灰质体积，结果显示软脑膜强化阳性组症状持续时间更长、残疾状态量表评分更高且灰质萎缩更明显，提示软脑膜强化是独立预测MS病人皮质萎缩及肢体功能障碍的重要生物学标志。有文献[38]报道在7 T高场下采用CE 3D-FLAIR可观察到MS病人脑膜强化的4种类型：沿着蛛网膜下腔线样强化、蛛网膜下腔结节样强化、血管壁样强化以及硬脑膜点样强化，其强化形态符合脑膜淋巴管及神经胶质淋巴管系统分布；其中软脑膜强化结节数量持续增加的MS病人预后更差，提示该强化模式可能反映了软脑膜持续炎症改变，更容易出现临床进展，是反映预后的重要影像学标记。

视神经炎可见于MS、视神经脊髓炎及其他脱髓鞘相关疾病，CE-T1WI显示视神经强化不敏感，可采用对视神经周围软脑膜强化更敏感的3D-CE脂肪抑制 （fat suppression，FS）-FLAIR 序列检测。Boegel等[39]的回顾性研究显示，3D-CE-FS-FLAIR对视神经炎的检出的敏感度、特异度分别为71.4%～77.1%、93.8%～95.4%，但对视神经萎缩显示不敏感。MS伴视神经炎的病人中约73.5%可见视神经周围软脑膜强化，且该征象阳性组颅内T2高信号斑块出现概率、脑脊液特异性寡克隆带阳性率及症状持续时间均明显高于阴性组[40]。但是，目前3D-CE-FSFLAIR影像仍存在脂肪及脑脊液抑制不均，一定程度影响结果判读，进一步序列优化是今后研究方向。目前CE-FLAIR已成为脱髓鞘疾病、视神经病变影像学诊断的重要手段，对病程进展监测、预后等方面具有重要价值。

2.5 内耳疾病 内耳病变主要包括梅尼埃病、突聋、自身免疫性内耳疾病等，这些疾病可出现不同程度内淋巴积水。由于内耳结构微小、解剖位置深，难以进行病理性检查，常规影像学检查手段难以发现器质性病变，主要依靠临床症状及听力检查诊断。3D-CE-FLAIR能为内耳疾病诊断提供更直接影像学证据，有望成为新的影像诊断方向。给药途径可经过鼓室内注射或静脉注射Gd对比剂，对比剂均可进入内耳外淋巴间隙，可使高信号外淋巴液与低信号内淋巴液形成对比。内淋巴积水时压迫外淋巴间隙，形成形态缺损，间接反映内淋巴结积水。研究[41]表明2种给药方式对检测内淋巴积水效果相当，鼓室给药浓度较高，但是静脉注射操作简易并利于双侧内耳对比，可评价血管外淋巴屏障完整性。赵等[42]研究结果表明3D-CE-FLAIR上显示梅尼埃病病人内淋巴积水阳性率达85%，对前庭积水显示效果较好，耳蜗积水显示欠佳，这与MRI分辨率有限、注射药物技术、圆窗膜通透性等差异有关。不同内耳疾病的最佳成像时间有所不同，Kim等[43]研究提示非炎症性病变延时10 min扫描优于延时4 h，而炎症性疾病如神经炎选择4 h延时扫描更佳。尽管CE 3D-FLAIR能显示内耳内淋巴水肿及程度，但是目前仍存在扫描分辨率不足，以及影像判读和测量方法等方面的局限性，有待今后进一步研究。

3 小结

CE-FLAIR作为常规CE-T1WI的有力补充，能够为脑肿瘤、脑血管病、脱髓鞘疾病、内耳疾病等的诊断、治疗监测提供更多影像学信息，为BBB破坏的研究提供新的影像技术方向。CE-FLAIR在中枢神经系统疾病应用的潜在价值仍有待进一步研究和挖掘。