胃低级别上皮内瘤变的中医药治疗进展*

吉如意 陆 敏

WHO于2000年提出上皮内瘤变代替原有的异型增生概念，其中包括胃低级别上皮内瘤变(LGIN)和胃高级别上皮内瘤变(HGIN)[1]两类。而慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎(CAG)→肠上皮化生→上皮内瘤变(异型增生)→胃癌，是目前国内外普遍认可的胃癌进展流程。因此，早期干预上皮内瘤变对预防胃癌有着重要意义。国内外普遍认为HGIN的癌变率较高，应及时进行内镜下切除治疗，但对于LGIN的治疗尚未达成统一观点，而多项研究表明，中医药辨证施治能有效缓解其症状和癌变进程[2]。

1 中医认识

LGIN作为一种癌前病变的病理状态，在中医古籍中并无明确论述，因其常表现为上腹部胀满疼痛、嗳气泛酸等症状，多依据“胃痞”“胃痛”“反酸”“哕”等中医病名进行论治。“胃病则贲响腹胀，脾病则腹胀善噫”。胃肠其病，或因起居饮食不慎，脏腑内伤，运化乏力；或因外邪客内，袭其不备，而有胃肠失健，久则生痰化瘀，浊毒内生，而生此病。

2 辨证分型

本病表现的证型繁杂，各医家结合各自经验和研究，各有不同看法，为中医临床辨证施治提供辅助依据。赵晓琳[3]通过252例萎缩性胃炎患者的证候分析，得出LGIN最常出现胃阴不足和肝胃郁热证，而胃内不同部位上皮内瘤变的主要表现证候不尽相同，如胃窦及胃体多表现为肝胃湿热证，而胃角和幽门前区则多为胃络瘀血证。唐伟等[4]则认为癌前病变的证候与患者平素体质类型相关，在患者普遍为平和质和正虚体质的基础下，脾胃虚弱证和肝气犯胃证占多数。宋健[5]通过检查血清PG及PGR值发现癌前病变中的湿热蕴胃/脾胃虚寒证、瘀阻胃络/气阴两虚证有着较高的癌变可能，提示在治疗中需要密切关注此类患者的病情变化。

3 中医药治疗

3.1 中医药复方治疗目前对LGIN的病机认识多围绕标本虚实开展，其中脾胃气虚和阴虚常为本因，标实则可表现为热、毒、痰、瘀之类，其治则治法也以此为准，可概括为益气养阴、化痰消瘀、化浊解毒、舒肝和胃以及分期论治等方面。

3.1.1 益气养阴《黄帝内经》言：“平人之常气禀于胃，胃者，平人之常气也。”水谷入胃，化生气血，滋养全身。严丹等[6]认为胃黏膜异型增生以脾胃气虚、阴虚为本，可依本虚予滋养脾阴汤滋养脾阴，治疗后检测Bcl-2基因的阳性表达降低，p53抑癌基因表达升高，治疗总有效率达93.9%，疗效显著。刘礼剑等[7]则以阴虚火旺、脾虚血瘀作为癌前病变病机，选方当归芍药散加味，以奏滋精降火、祛瘀健脾之效，治疗后的临床总体治疗率为91.7%。针对伴轻中度异型增生的脾虚型CAG患者，涂蓓蕾[8]施以香砂六君丸健脾益气，同时适当加用三七粉活血以助腺体恢复，两者一补一运，动静相合。治疗后患者的中医症状、慢性炎症，以及西药联用等方面均明显优于叶酸片对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而两者在改善胃黏膜病理方面，疗效相当(P>0.05)，且均未出现用药严重不良事件。

3.1.2 化痰消瘀中医基础理论中对于慢性疾病，多认为“久病必瘀”，由长期的消化道疾病发展而来的LGIN亦多适用此规律。因其病性复杂，或虚或实，日渐常可夹杂瘀血，酿生有形之邪，而见胃黏膜凹凸不平之象，因此晁俊等[9]根据胃镜病理结果，发现异型增生的发生发展，与胃络瘀血密切相关，并提出以瘀血为治疗中心的观点，早期宜配伍行气和血方药，不伤其正，后期则加强化瘀散结之力，以求成效。曾志[10]运用“化痰消瘀活血法”干预造模大鼠后，可见胃黏膜病理有所恢复。李婷婷[11]则以益胃散结方为试验组治疗痰瘀互结证的CAG不典型增生患者，数据显示，试验组的有效率达86.67%，明显高于以胃复春为对照组的63.33%，差异具有统计学意义(P<0.05)，而临床症状也有不同程度的好转。试验组在胃镜疗效和不典型增生方面的病理总有效率分别为86.67%、83.33%，较对照组改善明显，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3.1.3 化浊解毒癌前病变时，胃萎不养，黏膜腺体分泌胃液功能下降，濡养失职，加之湿浊热毒等病理因素，浊毒自生，蕴于内腑。国医大师李佃贵[12]根据湿热日久，化生浊毒的病机，提出“浊毒”理论，归纳“化浊解毒”为其治则大方，并创浊毒1号方对证治疗，经治后，病理显示细胞结构较前改善，证实了此理论及方药的有效性。杨倩等[13]也据此理论自拟化浊解毒方治疗CAG浊毒内蕴证，治疗后临床有效率为87%，明显缓解胃黏膜及病理组织学病变积分。然而，葛舒瑶[14]在提出“毒、虚、瘀”是癌前病变的关键因素时，指出“毒”不应仅仅包括痰、热、湿邪等脏腑内毒，还可表现为饮食、用药以及感染幽门螺杆菌(Hp)所致的外毒，同时，“毒”和“瘀”相互转变，可共同损伤脾胃，这为浊毒理论的临床治疗开阔了思路。

3.1.4 舒肝和胃从中医理论而言，肝脏与脾胃同为中焦脏器，两者生理功能紧密联系；从现代医学而言，肝脏内生多种消化酶，生成胆汁，促进消化过程。脾胃若病，则受纳腐熟功能往往有所不逮，水谷失运难化精微，腐蕴于内，清气不升，郁于中焦，则气机阻滞，甚则横犯肝胆。而肝主疏泻，气机不达，或“不通则痛”，或携酸上行，嗳气反酸，反复发作，再伤脾胃，难以自复。正如《景岳全书》中论道：“在阴阳类论以肝脏为最下者，正谓其木能犯土，肝能犯胃也。”因此，舒肝和胃在脾胃病的治疗中往往有出乎意料的疗效。郑进敏[15]根据证素分布规律总结出上皮内瘤变主要为气滞和血虚，与血瘀无明显关联，认为其危险因素为肝，保护因素是脾，诊疗LGIN时应以健脾为其论治根本。吕鹏等[16]也提出胃癌前期由于各方面压力或紧张，患者往往情绪压抑，苦闷忧虑，气滞不畅，在治疗舒肝和胃时宜兼顾它法，适当配伍理气化痰、养阴生津和益气健脾等药物。郭忠聪等[17]则自拟舒胃和肝散，治疗后，检测示胃泌素、胃动素分泌水平明显高于叶酸片、胃复春片的对照组，中医证候以及胃镜病理积分也均低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.001)。因此，在临床诊疗中“肝木犯胃”作为LGIN的辅助诊疗思维之一，可对缓解患者症状及逆转病理提供一定帮助。

3.1.5 分期论治LGIN不论在形成期或进展期都是一项长期演变，其证型虽受体质、环境等限制，也不可避免会发生变化，因此分期论治尤为重要。施文杰等[18]通过现代内镜的“内膜象”和“舌象”总结出内膜受损或内膜失养的病机概要，并通过由气入血的过程将其分为初、中、后三期，初期多见肝胃不和证、脾胃湿热证，黏膜萎缩、异型增生征象不甚明显，主要表现为黏膜白象和血管透见；中期则以脾胃气虚为本，兼夹气滞、痰湿、血瘀、毒等标实，病理示异型增生检出率为42.68%，较前呈增加趋势；而后期可有胃阴不足证和胃络瘀血证，其病理显示黏膜粗糙和增生颗粒逐渐占据主导。柳华等[19]在研究癌前病变患者伴Hp感染的血瘀热毒证时，则提出腺体萎缩的病变化中心环节是胃阴亏虚，其发展规律常呈现出由实致虚的三期表现，并分别投以胃善系列方分证论治，首先以Ⅰ号方治疗血瘀热毒证，多采用三棱、莪术等活血化瘀药活血解毒，待病情日渐发展为热毒伤阴证时，换用清热养阴的Ⅱ号方，并佐以沙参、麦冬滋阴养胃，久之则见气阴两虚证，以胃善Ⅲ号方配伍黄精、人参，共助益气养阴之能。此三方互相配合，协同作用，在癌前病变的治疗上成效明显。

3.2 中成药治疗LGIN的治疗多不可一蹴而就，往往需要长期服药，而中药汤剂有着煎煮繁琐、口感不佳的特性，可能会使患者的依从性下降，口服中成药则便捷良多。在Hp相关性胃癌前病变中，胃康宁对脾虚寒热瘀毒证有着确切疗效，其机制可能为降低胃黏膜Ki-67蛋白表达，在清除Hp感染，逆转黏膜病理方面也有显著效果[20]。龙华医院的院内制剂胃祺饮与胃复春对照，其总有效率分别为87.67%和86.67%[21]。复方台乌片则在对于肝胃不和型的CAG治疗上也有显著改善[22]。

3.3 针灸治疗“方药攻其内，针灸攻其外，则病无所逃矣。”针灸作为中医药不可或缺的一部分，在LGIN的治疗上有显著疗效。陈家伟等[23]认为脾胃虚弱为胃癌癌前病变的病机，予艾灸足三里健脾和胃，以扶正祛邪，同时可调节各项相关表达因子及信号通道，进一步增强机体免疫功能。蒋敏玲等[24]运用加味柴芍六君方健脾疏肝，联合壮医药线点灸肝俞、脾俞、胃俞、足三里、内关、中脘等穴位，刺激三道二路，调气解毒，其机制可能与突变型p53蛋白、Survivin蛋白以及Syk蛋白的表达变化有关。

4 治疗机制探究

4.1 清除Hp 控制炎症Hp感染在消化系统疾病中是重要的危险因素之一，根除Hp，控制胃黏膜炎症对缓解胃肠道疾病有重要意义。探究癌前病变的全胃胃炎的治疗时，王婷[25]辨证投以四逆散联合化痰消瘀汤剂，治疗周期后的数据显示，Hp感染的转阴率和胆汁反流的治疗有效率分别为为80%和71.43%，两者均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。同时，胃镜病理显示此治疗对胃腺体的萎缩和异型增生也有逆转作用。齐珊珊等[26]对癌前病变伴Hp感染患者采用参芪抑瘤方联合Hp四联根除方案治疗。结果显示总有效率和Hp根除率分别为90.00%和94.44%，同时，与胃癌相关的C-myc蛋白阳性表达率和血清GAS含量有所降低，炎性反应逐渐缓解，减少了胃肠道的刺激，改善胃黏膜癌前病变。

4.2 细胞的凋亡与增殖在研究健脾消毒饮的作用机制时，庞立伟[27]发现经对证治疗后，在胃癌前病变患者的胃黏膜中，抑制凋亡的Bcl-2基因及其mRNA的表达率有所减弱，而增强促进凋亡的Bax、p53等基因的表达，共同诱导受抑制的细胞凋亡，停止癌细胞的增长趋势。同时在癌前病变时，降低了PCNA、Ki67等基因水平，可对低分化细胞的选择性增殖有所抑制，从而达到逆转癌前病变的目的。

4.3 抑制胃癌前病变的血管生成胃黏膜丰富的微血管网络，在癌前病变中有着重要作用。在癌变组织中，持续表达的活化STAT3蛋白使VEGF表达增加，从而促进血管生长以及癌细胞的生成发展。谭育玲[28]通过KM小鼠建立胃癌前病变模型，予自拟益胃化瘀汤进行治疗干预后，小鼠胃黏膜情况有逐渐好转趋势。其暂缓癌前病变生长的机制，考虑与抑制STAT3/VEGF通路，暂缓血管新生相关。

5 小结

综上所述，LGIN作为一种癌前病变，对胃癌的发生发展有着重要意义，临床对本病的治疗，多在辨证的基础上，结合自身对本病的认识，灵活运方，并取得了显著疗效。同时大量的临床分析和实验结果，也在逐步探索中医药的作用机制，以求为中医药的防治提供理论依据。但是由于LGIN缺乏统一有力的中医药临床诊治标准，各方药治疗效果难以产生直观对比，而在进一步细化中医药诊治思路后，可对LGIN的诊疗规范起到重要作用。