多囊卵巢综合征与非酒精性脂肪肝的研究进展

杜雨璇，张 敏，王 洋，黄 婷，巫 慧，谢晓英

（1.赣南医学院2017级硕士研究生；2.赣南医学院2018级硕士研究生；3.赣南医学院2019级硕士研究生；4.赣南医学院第一附属医院妇产科，江西 赣州 341000）

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女最常见的生殖内分泌疾病，主要表现为雄激素过高、稀发或持续无排卵、卵巢多囊改变等。根据不同的诊断标准该疾病影响到6%～20%的育龄妇女［1-2］。其病因至今尚未阐明，目前研究PCOS 可能是由遗传基因与环境因素相互作用所致。其多起病于青春期，临床表现高度异质，主要表现包括月经失调、雄激素过量、肥胖和不孕。增加了代谢综合征和胰岛素抵抗（IR）的风险，可导致心血管疾病和2型糖尿病［3-4］。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是最常见的肝脏疾病之一，也是许多发达国家肝酶异常的最常见原因，影响了全球四分之一的成年人，最近的一项研究提示NAFLD 在亚洲和西方一样普遍［5］。NAFLD也被认为是隐源性肝硬化的重要病因。非酒精性脂肪型肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）相关肝硬化是目前美国第二常见的肝移植指征［6］。根据组织学分析，非酒精性脂肪肝的定义是肝细胞中脂肪含量大于5%。NAFLD 是一系列疾病，从非酒精性脂肪肝（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），脂肪在肝细胞中积聚，伴有不同程度的坏死炎症、细胞损伤和纤维化，可发展为肝硬化和肝衰竭［7］。在NASH 患者中大约有20%进展为肝纤维化［8］。纤维化积聚可导致肝硬化，肝硬化会导致如肝细胞癌等相关并发症的发生［9］。NAFLD 和肝纤维化的存在与肝相关发病率和死亡率的增加有显著的关系［10］。SÖDERBERG 等［11］发现NAFLD是2型糖尿病及心血管疾病的独立危险因素，并且后者是该疾病最常见的死亡原因。NAFLD 风险、胰岛素抵抗和肥胖之间存在明显的相关性。

1 PCOS与NAFLD

鉴于PCOS 和NAFLD 之间的共同危险因素，人们对探索研究这两种疾病之间的关系有浓厚的兴趣。一项系统回顾分析显示，与对照组相比PCOS患者患NAFLD 的风险增加了4 倍［12］。类似地，越来越多的证据表明PCOS 患者的NAFLD 患病率更高［13-14］。PCOS 妇女的NAFLD 患病率从约35%～70%，而健康对照组中的NAFLD 的患病率约为20%～30%，有相关病例对照研究没有揭示PCOS妇女和健康对照组之间NAFLD 患病率的任何显著差异［15］。PCOS 的病因尚不清楚。同样，到目前为止，NAFLD与PCOS 之间的联系机制还不完全清楚，可能与以下因素相关。

1.1 高雄激素血症高雄激素血症可表现为多毛、痤疮，极少数病例出现声音低沉、喉结突出。高雄激素血症是PCOS 的一个主要特征，约60%患者表现出高雄激素血症（鹿特丹定义）［16］。（1）PCOS 患者循环血中约60%的雄烯二酮和睾酮来源于卵巢，约40%的雄烯二酮源自肾上腺、约40%的睾酮源自外周组织雄烯二酮的转换；（2）过量的雄激素可由胰岛素抵抗和高胰岛素血症引起，胰岛素会增加卵巢中雄激素的合成，减少性激素结合球蛋白（SHBG）的产生，使循环中游离雄激素水平升高，从而导致游离雄激素的增加和不利的代谢情况［17］；（3）在先天性肾上腺皮质增生症中肾上腺皮质增生分泌过多的皮质醇前体物导致雄激素水平升高［18］；（4）过量的雄激素通过雄激素受体（AR）在PCOS的起源中起着关键作用［19］。

越来越多的证据表明高雄激素血症可能参与PCOS 和NAFLD 的发病机制，并提示雄激素过量是潜在的驱动因素，一项meta 分析表明雄激素过量可能是PCOS患者合并NAFLD的一个独立于身体质量指数（BMI）的潜在危险因素［20］。BARANOVA 等［21］研究发现高雄激素血症可能对脂肪细胞和肝脏中的低密度脂蛋白受体水平有直接的抑制作用，从而使PCOS 妇女更容易患NAFLD。BOHDANOWICZ等［22］报道称PCOS 中的高雄激素血症可能也会增加肥胖和胰岛素抵抗导致NAFLD 的风险.随着更年期的临近，PCOS雄激素水平较正常女性增加，PCOS的患者中存在相对高雄激素血症［23］。

1.2 胰岛素抵抗（IR）IR 在PCOS 人群的发生率波动在50%～80%［24］，约有35%的PCOS 妇女糖耐量受损（IGT），7.5%～10%有T2DM［25］。对包括835名PCOS 和568 名正常人群的13 项研究进行了系统回顾和meta 分析，发现PCOS 妇女中IGT 的患病率增加［26］。然而，尽管随着PCOS 女性肥胖率的增加，2 型糖尿病的发病率显著增加，但最近的一项研究表明，多囊卵巢综合征甚至会增加偏瘦女性患糖尿病的风险［27］。胰岛素通过刺激卵巢卵泡膜细胞，激活细胞色素p450c17a，胰岛素同时促进黄体生成素诱导的雄激素合成，从而增加卵巢间质的增生，合成过多的雄激素；胰岛素直接抑制SHBG 在肝脏的合成，参与pi3k/akt 途径介导的系统性胰岛素抵抗和高雄激素血症［28］。RASOOL等［29］发现胰岛素浓度升高的多囊卵巢综合征患者的睾酮水平显著升高，证实胰岛素确实促进雄激素的产生，且胰岛素对睾酮产生的影响比对SHBG 水平的影响更为显著。过量的睾酮会降低女性对胰岛素敏感性，但尚不清楚过量的睾酮是否会引发或维持IR［30］。

TARGHER 等［31］研究表明，PCOS 伴NAFLD 的妇女与未伴有NAFLD 的妇女相比，IR 更严重，发生率更高。多项研究表明，IR 可增加外周脂肪分解、甘油三酯合成和肝脏对游离脂肪酸的摄取，最终导致NAFLD。多项研究评估糖尿病患者中NAFLD 的患病率为12.5%～87.5%［32-33］。RAJPUT 等［34］研究发现糖尿病前期NAFLD 患者代谢综合征（MS）的患病率显著增高，IR 可能是糖尿病前期NAFLD 患者患病率增加和MS 之间的共同联系。PETTA 等［35］发现IR 在PCOS 和NAFLD 的发病机制中起着重要的作用。

1.3 肥胖肥胖是PCOS 女性常见的临床特征之一，超过50%PCOS患者出现肥胖或超重［36］。主要表现为中心性肥胖，其在MS 中扮演了极其重要的角色［37］，同时中心性肥胖会加重PCOS 症状［38］。PCOS患者的肥胖可归因于胰岛素抵抗，胰岛素抵抗导致高胰岛素血症，刺激卵巢类固醇激素生成，同时抑制了肝脏中SHBG 的产生，并导致游离雄激素的增加［39］。PCOS 患者多是腹型肥胖，其内脏脂肪增加，是代谢性疾病和心血管疾病（CVD）发病的高危因素［40］。在腹型肥胖者的脂肪组织（尤其是内脏脂肪）通过减少脂联素分泌，促进IR 的发生；除此之外高雄激素血症和IR 的现象比周围性肥胖者更严重［24］，由此可见，腹型肥胖在PCOS 代谢紊乱中的发挥更为重要的作用。肥胖的PCOS 患者由于体内的低卵泡刺激素（FSH）不能充分将雄激素芳香化为雌激素，卵泡周围高水平的雄激素影响卵泡的发育和成熟，未成熟的小卵泡增多，导致胰岛素抵抗更严重［41］。

VASSILATOU 等［13］研究发现超重和肥胖PCOS妇女比非肥胖的PCOS妇女更易患NAFLD。同时超重和肥胖的绝经前NAFLD妇女中PCOS的患病率增加，且稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和甘油三酯水平可独立预测NAFLD，这些发现对患有NAFLD 的超重和肥胖的绝经前妇女的PCOS筛查具有指导意义。NAFLD 的发病机制是多因素的，但肥胖和胰岛素抵抗似乎都是关键的致病因素［42］。VASSILATOU 等还发现伴有肥胖的PCOS 患者中NAFLD 的患病率增加，可能与肥胖、血脂异常和胰岛 素 抵 抗 有 关［43］。但SALVA-PASTOR 等［44］认 为PCOS 和高雄激素血症患者更容易发展为NAFLD，即使在患者没有肥胖的情况下。但是，伴有肥胖的PCOS 和NAFLD 患者预后更差。KIM 等［45］研究表明多囊卵巢综合征和高雄激素血症患者即使不肥胖，也容易发生NAFLD，临床医生可能不仅要关注PCOS，还应认识到非肥胖妇女患NAFLD的风险。

1.4 血脂异常PCOS 患者最常见的血脂异常是甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高［46］。相关研究发现这些脂质异常与胰岛素抵抗有关，并预测心血管疾病的发展，如心肌梗死（MI），先前对30 项研究的meta 分析表明，与没有PCOS 的患者相比患有PCOS 的女性血清有较高的LDL-C、TG 及较低的HDL-C浓度［46］。当与体重指数相匹配时，患有PCOS 的妇女与正常的妇女相比，LDL-C 和非HDL-C 水平分别高9.2 mg·dL-1和16.3 mg·dL-1［46］。DIAMANTI-KANDARAKIS 等发现肥胖与PCOS 患者血脂异常相关的机制包括IR、VLDL 过多产生、脂蛋白脂酶介导的脂质分解异常以及PI3KR1 基因过度表达介导的胰岛素信号通路缺陷，睾酮通过雄激素受体介导的IR和HDL分解代谢相关基因的上调诱导多囊卵巢综合征妇女的血脂异常［47］。

HARSHA 等［48］的一项研究发现PCOS 妇女的血清总胆固醇与NAFLD显著相关。然而，也有少数研究中发现，血清总胆固醇、血清甘油三酯与非酒精性脂肪肝没有关联。患有NAFLD的PCOS患者的胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR）显著高于没有NAFLD 的患者，并且是研究中NAFLD 的最强预测因 子。MEHRABIAN 等［49］发 现PCOS 患 者较非PCOS的HDL和丙氨酸氨基转移酶（ALT）明显降低。PCOS 患者和非PCOS 患者NAFLD 患病率分别为38.7%和18.7%，PCOS 合并其他代谢紊乱患者中NAFLD 的发生率较高，因此，考虑到PCOS的潜在性质，以及早期改变生活方式以改善NAFLD 的可能性，该研究提示PCOS患者可以进行肝脏疾病筛查。

2 PCOS中NAFLD诊断

NAFLD 通常无症状，肝肿大可能是大多数患者唯一的生理表现。轻度至中度血清转氨酶升高是NAFLD 患者中最常见且通常是唯一的实验室异常，然而，在大多数情况下，血清转氨酶水平在正常范围内，因此对于NAFLD 的检测是不敏感的标记物［50］。

目前，肝活检是诊断和评估NAFLD 病情发展严重程度的金标准。然而，这是一种侵入性且并非绝对安全的手术。目前超声仍是临床上诊断肝脂肪变性的首选影像学检查方法。它对肝脏脂肪含量提供了一个主观和定性的评估，但在脂肪沉积量低于30%的情况下，超声波缺乏敏感性［51］。定量超声检测肝脂肪变性的（肝脏脂肪含量）LFC方法与其他方法相比具有一定的优势。最近，磁共振成像（MRI）方法已成为LFC 有希望的替代方法［52］。然而，准确的磁共振成像或化学位移编码的磁共振成像技术要求很高，目前在一般临床实践中不能常规进行，也不能准确地区分简单脂肪变性和非酒精性脂肪肝［50，53］。目前非侵入性生物标记物可以可靠地预测肝脏脂肪变性的存在，可作为腹部超声诊断NAFLD 的替代方法［51］。包括脂肪肝指数（FLI）、脂肪堆积产物（LAP）和肝脂肪变性指数（HSI），这三个指标均经超声及1H 磁共振波谱（1H-MRS）证实，在检测肝脂肪变性方面表现良好并且有效。此外，当使用肝活检作为参考标准时，VAI、FLI和HSI对肝脂肪变性的存在具有足够的诊断准确性［54］。VASSILATOU等［55］研究的数据支持将内脏脂肪指数（VAI）作为肝脂肪变性的替代标志物，用于检测绝经前妇女伴或不伴PCOS的NAFLD。

3 结 论

对于PCOS 及NAFLD 的管理，通过改变生活方式，如鼓励健康饮食、定期锻炼和减肥，被认为是治疗PCOS 的一线疗法［56］。饮食和锻炼相结合的干预措施，尤其是长期的干预措施，能显著改善NAFLD。大量研究表明，约5%～10%的体重减轻和运动对代谢危险因素和排卵改善有有益影响［57］。对于患有严重肥胖症（BMI≥40）或中度肥胖症（BMI≥35）并伴有合并症的PCOS 的妇女，可考虑进行减肥手术。一些研究表明，这些妇女术后改善了代谢异常，提高了生育能力［57］。一些研究表明患有PCOS 的妇女，与没有PCOS 的妇女相比，患有PCOS 的妇女患心血管疾病的风险增加，对生活方式的改变可以有效的改善与PCOS 相关的心脏代谢异常［58］。我们需要更多的研究来全面了解生活方式干预在NASH 治疗中的作用，并为患者制定最佳治疗策略［59］。患有PCOS 的妇女，应进行NAFLD 筛查，而患有NAFLD的绝经前妇女应进行PCOS 筛查。以减肥为目标的生活方式建议是PCOS和NAFLD管理的基石。我们不仅要注意PCOS 对生殖内分泌的影响，同时也要关注PCOS 对肝脏的影响，有效地监测所有PCOS 患者的NAFLD，对今后的研究具有重要的参考价值。