赣南医学院第一附属医院临床数据与样本资源库的建设

罗 芸，何 明，丁幼萍，谭礼清，蔡 浩，郭 有

（赣南医学院第一附属医院医药大数据与生物信息研究中心，江西 赣州 341000）

临床数据与样本资源是基础医学、临床医学研究及药物研发必不可少的基础资源。国内外临床研究高地均建立了高质量的临床样本库，如泛欧洲生物样本库与生物分装资源研究平台、美国生物存储和生物样本研究中心、英国生物样本库、北京重大疾病临床数据和样本资源库、中山大学肿瘤防治中心肿瘤资源库等［1］。信息管理技术的使用极大提高了临床数据与样本资源库的建设和管理效率，但临床样本稀缺性与利用率低导致临床研究周期长、费用高，难以满足复杂疾病防治要求。近10 年来，随着基因组、转录组、蛋白质组等组学技术的不断成熟，使得建立由临床表型数据、生物组学数据构成的数字临床样本为主、实体临床样本为辅的全新型的临床数据与样本资源库成为可能，四川大学华西医院投资2亿元人民币建立十万例罕见病的临床表型数据与生物组学数据构成的数字化临床样本库（http：//www.wchscu.cn/public/notice/tender/52416.html）。

我国临床样本库的规范化和标准化建设，促进了医学研究资源的整合，在国际合作与共享上起到了决定性作用。例如中国作为创始成员之一，参与了国际癌症基因组联盟（ICGC）的重大国际项目，基于大量的临床样本和相关联的临床数据展开研究，在肿瘤基因组的研究方面取得了突破性成果［2-5］。但建设过程中出现了一些问题，比如法律法规不健全、缺乏统一的标准化流程、生物样本学科尚未建成、样本使用率低等，本文概括了赣南医学院第一附属医院临床数据与样本资源库建设的成效和关键问题并提出解决策略。

1 法律法规和伦理规范

赣南医学院第一附属医院医药大数据与生物信息研究中心（以下简称大数据中心）从2018 年起负责筹建临床数据与样本资源库，为确保临床样本库规范化建设与运行，起草了两份文件并形成了医院的行政管理文件。一是院字〔2019〕99 号《赣南医学院第一附属医院临床数据与样本资源库建设管理办法（试行）》，规定了临床样本的准入原则和准入程序如必须有伦理审查、入库申请和知情同意。该文件还规定了样本准出程序、样本销毁、数据反馈、共建共享等内容。二是院字〔2019〕118 号《赣南医学院第一附属医院临床科研数据使用管理办法》，规定了临床科研数据库的建设、临床科研数据的使用等相关内容。

为了更好地服务于临床科学研究，大数据中心在全院对样本采集储存现状与需求进行调研，发现虽然有临床研究基础的科室和研究团队按疾病种类收集了一些临床样本，但缺乏标准化和统一管理。另外研究人员对于临床样本需求大，并希望可以提供样本采集储存技术指导、数据收集分析等专业服务等。临床数据与样本资源库的建设在满足医院临床研究需求同时，既要保证医院患者的合法权益，又要保证研究人员在合法合规的前提下开展临床研究。根据《人类遗传资源管理暂行办法》（以下简称为《暂行办法》）规定，赣南医学院第一附属医院向科技部国家人类遗传办公室申请了《赣南医学院第一附属医院临床数据与样本资源库建设》项目，该项目于2019 年6 月30 日审批通过，获得了国家行政许可，使我院收集临床样本开展科学研究合法合规。国家在《暂行办法》的基础上出台了《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》（以下简称为《条例》），《条例》更加规范了人类遗传资源材料和信息使用、完善了法律责任、加大了保护力度和处罚力度等［6］。《条例》自2019 年7 月1 日起施行，更加突出了我院获得的人类遗传资源保藏活动的国家行政认可资质的重要性。

医院科学研究伦理委员会负责对本单位涉及使用人类样本资源的科研项目进行伦理审查和监督。知情同意是生物样本库建立过程中最为重要的一个伦理工作。在以人为研究对象的科学研究中，研究人员必须获得捐赠者的同意，保护捐赠者合法权益的同时，保护研究人员免于诉讼。因此，在收集临床样本时，研究人员（医生）应当在充分告知、尊重捐赠者（患者）权利的前提下签署知情同意书。

为了提高我院研究人员在涉及使用临床样本研究时的法律意识，2019年9月，大数据中心在全院组织了临床数据与样本资源库主题培训，学习国家行政法规与我院相关管理办法。研究人员必须填写临床样本采集申请表和伦理审批表，经过审批同意后，方可进行样本的采集储存活动；在采集临床样本前，研究人员（医生）必须与患者（捐赠者）签署《生物样本采集知情同意书》。大数据中心不断地完善相关制度，督促研究人员做好伦理审查和知情同意书签署工作。2019 年底我院顺利通过了科技部开展的人类遗传资源行政许可管理专项检查。

2 标准化建设

大数据中心在筹建临床数据与样本资源库时已经针对不同样本类型制定了采集、处理、储存、使用和样本质控等一系列的标准化操作规程（Standard Operation Procedure，SOP）文件。从采样前的伦理委员会审查、知情同意书的签署，到临床样本的采集、处理、储存、运输、使用或销毁等所有流程都要按照我院相关管理办法和SOP 文件执行，确保样本和数据的质量满足后续实验研究的要求。2019 年8 月30 日，中国国家标准化管理委员会（Standardization Administration of the People's Republic of China，SAC）发布了生物样本库行业的首个国家标准：GB/T 37864-2019《生物样本库质量和能力通用要求》，意味着在我国生物样本库行业将开启全面标准化建设的模式。2020 年，SAC 发布了3项国家标准：GB/T 38576-2020《人类血液样本采集与处理》、GB/T 38735-2020《人类尿液样本采集与处理》和GB/T 38736-2020《人类生物样本保藏伦理要求》。赣南医学院第一附属医院参与起草了一项国家标准GB/T 38735-2020《人类尿液样本采集与处理》。

医院在黄金院区手术室规划了一个标准化采样室，便于全院进行手术切除组织样本的取材，以期可以实现新鲜组织在离体30 min 内完成采集进行液氮速冻，从源头上保证新鲜组织样本的质量。从事临床样本采集、处理和储存活动时，操作人员（包括研究人员、研究生、实习生）都应该熟悉SOP，并严格按照SOP 进行操作，从每个环节控制样本质量。大数据中心的工作人员按照样本质控SOP 对全院库存样本定期进行抽样检查，动态掌握库存样本的质量，并将质量差的样本进行销毁和记录。大数据中心从2019 年储存的样本中随机抽取了6 例组织样本，检测RNA 纯度和完整性，结果显示OD260/280 比值在1.97-2.03，RIN 值在7.9-8.8，这表明样本的RNA 纯度高、完整性好。这些样本从采集到储存都严格按照SOP 进行操作，证明了基于SOP的操作是可以有效地控制样本质量。

3 信息化与数字化建设

生物样本库的信息化管理与信息应用是现代生物样本库运行的必备条件，贯穿了现代生物样本库管理的全过程，提高了样本库的管理效率。我院以临床信息和临床样本为基础，以组学测序与数据分析技术为支撑，围绕重大疾病的预防、诊断、预后及耐药等问题，统筹建立全景式、结构化临床数据与样本资源库。

我院临床数据与样本资源库现行管理模式是多点储存，统一管理。为了便于统一管理，购入了一套生物样本库信息管理系统。该系统根据GB/T 37864-2019《生物样本库质量和能力通用要求》，以便利性为原则，结合医院临床样本使用流程进行设计，满足我院样本库及研究人员对样本管理的需求。我院实行以科室主任为主要负责人，提倡“以项目为导向”进行临床样本的采集与储存管理。项目经医院伦理委员会审批通过后，大数据中心在生物样本库信息管理系统中为研究人员建立项目账号。研究人员可以通过该系统全程记录样本的生命周期，包括了从采集、处理到出入库和使用或销毁等信息数据。在硬件上配备了冷冻标签打印机和扫描器，对所有入库的样本进行统一的编码，实现高效快速出入库的管理。同时预留链接端口，与我院现有的电子病历系统、病理系统、检验系统、影像系统和随访系统等逐步对接，将临床样本信息、样本衍生的分子生物学数据和样本相关联的临床数据进行一体化整合。

数字化临床样本库建设的关键在于数据整合。临床样本信息包括样本来源信息、储存信息、样本质控信息、管理信息等，这些信息在生物样本库信息管理系统中以结构化数据保存。样本衍生的分子生物学数据包括对样本进行高通量测序产生的基因组、转录组等数据。大数据中心现已经搭建好了组学实验平台，包括核酸提取、分子质控和文库制备，测序实验平台在搭建中。而样本相关联的临床数据复杂多样，不同病种其临床数据的格式和内容会不同，既有结构化数据，也有非结构化数据。大数据中心有专人负责数据处理工作，对于结构化数据，可以通过系统对接，直接导入所需的数据。而非结构化数据需要经过规范字段名和校对信息等处理，逐步过渡到半结构，最终转化为结构化。同时，数字化临床样本库建设也需要临床医务人员使用标准化的专业术语来输入临床信息。基于丰富的临床样本、组学测序平台和完整的临床数据建立一个数字临床样本为主、实体临床样本为辅的全新型的临床数据与样本资源库，为我院研究人员提供数据共享平台，实现医院临床数据与样本资源的临床研究价值最大化。

4 展 望

赣南医学院第一附属医院是全省第二家获得了人类遗传资源保藏活动的国家行政认可的单位，在今后的工作中，我院临床数据与样本资源库将依法依规运行，在医院领导和科研科管理下，严格按照批准内容、范围开展工作。结合医院各科室采样储存的实际状况，大数据中心建立了一套从采集、处理、储存、质量控制及管理的标准化操作流程，之后会不断地优化样本采集、处理等标准化操作规程，实现样本全过程的质量控制，期望将我院临床数据与样本资源库建设成高质量、标准化的生物样本库，争取早日通过生物样本库质量达标检测，获得行业内的认证。大数据中心通过生物样本库信息管理系统对临床数据与样本资源库进行高效统一的管理。统筹建设全景式、结构化临床数据与样本资源库，为临床研究提供有价值的研究资源和可靠而完整的数据支撑，争取将我院临床数据与样本资源库建设成面向临床转化与公共卫生决策的医疗健康大数据研究基地，促进国家多中心合作，助力精准医学研究和医疗健康发展。

要实现生物样本库的可持续发展需要解决人员发展问题。现有的国内生物样本库的专职人员一般是由具有医学、生物学背景的人担任，通过参加生物样本库行业举办的短期岗前培训后上岗，都没有接受过系统的生物样本学理论学习和实践技能操作。造成这种现状的主要原因是国内还没有开设生物样本学学科，无法像临床、医技岗位有专门的学科来培养人才。同时，医院临床样本库的专职人员职称晋升路径仍不明确，使得样本库人员的发展受到了很大的限制，也造成了样本库人员流动性大。因此，亟需开设一门生物样本学学科来培养专业的生物样本库人才，解决生物样本库的人员发展问题。