药物Ⅰ期临床研究病房管理探讨

农慧亮,钟慧,刘曦,梁杏梅

(1.南宁市第一人民医院药物临床试验Ⅰ期研究室，广西 南宁 530022； 2.广西卫生职业技术学院药学系，广西 南宁 530023)

药物临床试验指任何在人体中进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的安全性与疗效，分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期[1]。药物Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，其目的是观察人体对新药的耐受程度和考察药物代谢动力学，同时，为制定给药方案提供科学依据，也是新药人体应用的关键环节，对考察新药的有效性和安全性具有重要的指导意义[2-3]。药物Ⅰ期临床试验的规范程度直接关系到药物研发的成败[4]，由于其受试者一般为健康成年人，依从性较差，使之与Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验相比具有特殊的管理难度[5]。因此，规范Ⅰ期临床试验病房管理，有利于提升研究团队工作效率，提升药物临床试验质量，降低试验风险[6]。本文总结本研究中心Ⅰ期临床研究病房管理及在临床试验实施过程中发现的问题，对Ⅰ期临床研究的团队管理、受试者管理、试验药品管理等各个环节进行探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析某市某医院Ⅰ期临床研究中心自2018年6月份以来开展的药物Ⅰ期临床试验管理的有关做法、措施、经验总结等资料。

1.2 方法

分析、总结Ⅰ期临床试验中研究团队、受试者、试验药物等方面的管理经验和体会。其中研究团队管理包括研究医生团队管理、药师团队管理、护理团队管理和临床协调员团队管理；受试者管理包括受试者的招募管理、知情同意管理、筛选管理、入住管理、在院期间管理、出组管理；试验药品的管理包括试验药物的验收、存放、领用、使用和回收处理。

2 结果

2.1 研究团队管理

Ⅰ期临床试验研究团队主要由研究医生团队、药师团队、护理团队及临床协调员团队(clinical research coordinator,简称CRC团队)组成，所有研究人员应具备在其供职的医疗机构的执业资格，熟悉并掌握国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》、《药物临床试验管理规范》(good clinical practice,GCP)、《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》以及人体耐受性试验等法规及专家共识。具备临床试验所需的专业知识、培训经历和承担临床试验的经验，并取得有发证资质机构或组织颁发的GCP培训证书。同时，根据Ⅰ期临床研究室的工作实际，Ⅰ期临床试验研究全体人员应共同参与制定一套可操作强、适用于病房管理的规章制度和行之有效的标准操作规程(standard operating procedure,SOP)，熟悉相关管理文件的审核、审批及颁发流程。此外，Ⅰ期临床试验研究全体人员应定期组织学习相关法律法规，定期组织修订本部门规章制度及标准操作规程，掌握国内乃至国际临床研究信息，保障临床试验科学合理的开展。

2.1.1 研究医生团队

研究医生团队主要承担临床试验筛选、受试者知情同意、受试者安全保障及不良事件观察和上报等工作。应熟悉并了解试验方案，掌握临床诊疗规范，掌握应急处置流程，客观判读检验结果。同时，应做好药物临床试验的观察、记录、数据处理和总结报告等工作，保证各项试验数据的真实性、完整性，对开展临床试验的真实性和可溯源性负责。

新成立的临床研究中心常因经验不足，在检验指标的判读上会存在较多的问题，可能会存在同一检验指标(如尿酸)被判读为异常无临床意义的检验值大于被判读为异常有临床意义的检验值的情况，出现这些问题的主要原因是在项目运行前未制定统一的异常无临床意义范围值导致。目前，检验指标异常无临床意义范围值的制定尚无固定的标准，研究中心可结合试验药物的不良反应、临床经验、试验人群的地域、饮食习惯以及常见不良事件评价标准(CTCAE)等几方面综合制定。因此，可能会存在不同研究项目相同检验指标的异常无临床意义范围值不同的情况。

2.1.2 药师团队

药师团队主要承担试验药品的接收、保管、分发、回收、处置及留样等工作，负责对试验药品的调剂和配制，协助研究者进行给药，以及负责试验药物储存环境监控和记录。此外，药师还应掌握研究项目的随机方案，参与随机分配过程，并严格落实核对制度。

研究项目从随机分组到给药实施过程，常因工作需要，制作更为直观的随机给药工作表格，此时的工作表格属于誊抄资料，需更加严格执行核对制度，建议每份誊抄的工作表格后面附上原始表格复印件，以备出现疑问时及时查对。

2.1.3 护理团队

护理团队是临床试验管理的重要团队，护理工作管理几乎贯穿整个试验的所有环节，包括试验用物品管理、设备管理、病房管理、饮食管理、采血管理、出入院管理等。在整个试验过程中，采血环节是整个研究期间最关键的环节，规范与否将直接影响后期数据的准确性，提前熟悉方案，制订好排班计划，定期培训采血操作才能有效降低风险和偏倚。

此外，因配置在抢救室的仪器设备使用频率较低，设备的维护、检测往往会被忽略。因此，护理团队需定期严格检测抢救设备及监护设备的运行情况，以确保设备在抢救时可正常运行，减少不良事件及医疗纠纷的发生。

2.1.4 临床协调员团队

Ⅰ期临床研究中CRC团队在整个试验过程中扮演着重要的角色，是研究者与申办方、SMO公司(site management organization,协助临床试验机构进行临床试验具体操作的现场管理组织)的枢纽，协助研究者完成研究是他们的工作内容之一。协助研究整理研究资料，这些看似简单，但要求又非常严格，需具有一定的专业水平方能胜任，漏填、漏写及漏判等现象往往是CRC团队第一时间发现。此外，CRC的办公环境尤为重要，办公场所空间布局合理，办公设备配置齐全，才能有效提高CRC团队的工作效率。在某市某研究中心，因CRC办公场所局限，布局不合理，很多简单的工作花了近2倍时间才能完成，严重降低了CRC团队的工作效率，长期如此，将间接影响项目的运行质量。此外，提高CRC的保密意识也是重中之重，项目运行过程中，CRC团队均能接触到研究文件，增加了研究项目泄密的风险。因此，加强CRC团队保密培训，提高CRC团队保密意识，签定保密协议是Ⅰ期临床研究必备的环节。同时，医院HIS(hospital information system,医院管理信息系统)、LIS(laboratory information system,医院实验室(检验科)信息系统)系统权限的管理应完善，CRC团队使用权限查阅病历时应做相应的查阅记录。

2.2 受试者管理

2.2.1 招募

研究者应根据研究方案要求提前对受试者招募的方式予以明确，所有的招募材料、招募发布方式等均需经过药物临床试验伦理委员会审查批准。招募受试者时，应尽量兼具地域、种族、人种、经济地位和性别等因素的考虑，招募方式可分为现场招募、公开招募、通知招募和第三方招募，招募对象选择应遵循公平原则，应注重受试者的隐私保护，无论受试者是否入组，已经登记的受试者信息都需及时销毁或封存并记录，不得以任何形式进行泄露或交易。

招募受试者是一项繁琐而又艰巨的工作，也是保证项目正常运行的前提，提前收集志愿者关键信息(如：身高、体重、既往病史、既往用药史、饮食习惯等)可提高筛选成功率。如处于国家公共卫生安全事件(如传染病疫情)时段招募的，还应要对志愿者近期的活动区域进行收集排查，对来自高、中风险地区的志愿者谨慎招募或停止招募，以防止疫情反弹，确保志愿者和工作人员的安全。

2.2.2 知情同意

药物Ⅰ期临床试验的受试对象除部分药物试验受试者对象为患者外，大多数为健康志愿者，这些志愿者并不能通过试验药物的使用而直接获益，因此知情告知尤为重要，工作过程中既要遵循伦理原则，又要保证志愿者的依从性，保护受试者试验过程中的安全。知情同意必须发生在试验任何步骤之前，研究者应熟悉掌握知情同意“完全告知、充分理解、自主选择、书面签署”四要素。知情同意的过程应当在安静和单独的环境下进行，以最大限度保护志愿者隐私。若研究项目需多名志愿者同时参与，可同时对多名志愿者进行群体宣教，但签署知情同意书过程应当在安静和单独的环境逐个进行。此外，患者作为受试者参与临床试验时，在患者本人获取知情的同时，应征求患者的意见是否让其家属共同获取知情权，让其家属知情可减少家属方面引起的纠纷。

2.2.3 筛选

研究者应严格按研究项目方案的要求，对受试者进行问诊、体格检查和实验室检查，严格执行受试者签到制度，针对筛选数据及时如实记录。筛选前，可使用医院HIS系统对报名的受试者提前进行检索，了解其有无住院史、既往史和用药史。此外，还可使用第三方公司开发的“临床试验受试者数据库管理系统”，了解受试者既往参加临床试验的情况。

2.2.4 入住

筛选合格的受试者，应按照方案的要求，在规定时间内入住研究病房。严格按照随机化方案，进行随机，随机完成后，研究者应对受试者进行入院宣教和试验项目介绍。由于受试者存在群体差异和文化差异等情况，进行宣教和介绍时，研究者应采用通俗易懂的表达方式进行表述，并尊重受试者提出的每一个问题，耐心解答，通过对受试者的宣教，能有效提高受试者遵守病房管理的依从性。

2.2.5 在院期间

受试者在院期间主要涉及饮食、作息、给药和采血环节。饮食、饮水不统一、作息不规律及服用试验药物后的坐姿等因素均有可能影响到人体胃肠道排空的速度，进而间接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄速度，最终影响试验结果的准确性，或增加试验不良事件的发生率。在某项研究中，一名受试者因作息不服从管理，未注意保暖，致其诱发上呼吸道感染。因此，试验期间，应严格按照方案要求，统一清淡饮食，规律作息，服从病房管理。服药后，受试者应按照研究者的要求，保持坐姿，有序采血。

2.2.6 出组

临床试验观察期结束后，受试者按研究方案的要求，进行出组安全性检查。研究者应及时将体检结果如实告知受试者。针对结果异常的受试者，研究者应按方案要求定期随访，如实记录不良事件，电话随访时，应对电话访视的时间、对话内容进行记录。如受试者不愿配合随访，可征求其书面说明。

2.3 试验药品管理

临床试验药品的管理与使用直接关系到试验最终结果的准确性，应严格按照GCP的要求对试验药品进行管理。

2.3.1 试验药品的储存场所

试验药品的储存场所应配备符合建设要求的硬件设施，能提供满足药品储存的环境，严格设置分区(如：分区为验收区、储存区、留存区、待处理区及不合格区等)，并制定相应的管理制度，严格执行门禁管理、登记管理。

2.3.2 试验药品的接收

试验药品接收时应执行双人核对制度，核对试验药品的数量、批号、有效期、质检报告书及运输温度记录等信息，并签字确认。如试验药品有质量问题、信息完整性问题或者运输温度超温问题等，应立刻与申办者联系，如实反馈情况并做相应登记，同时将问题药品暂存至试验药房待处理区，等待申办者书面回复处理意见后方可做进一步处理。

2.3.3 试验药品的储存

试验药品应按申办方的要求按适宜的温度存放，储存条件无特殊说明的，一般指常温保存(0～30 ℃)[7]，相对湿度控制在35%～75%[8]。此外，试验药品的管理应由具备相应专业技术职称的药品管理人员管理，药品管理人员应具备GCP专业培训证书，并参与项目启动会培训，药品管理人员应熟悉试验药品的储存环境、调剂方式，需定时定期核对药品数量、有效期，检查试验药品有无变色等，针对注射剂，还应定期检查有无混浊、沉淀、絮状物等现象。储存过程如遇到超温超湿等情况，应及时反馈情况至申办者，并如实登记，等待申办者书面回复处理意见后方可做进一步处理，必要时，可让申办者提供试验药品的稳定性报告或说明。

2.3.4 试验药品的领用

研究者应根据试验进度提前制订申领表，双人核对领用药品的数量、规格等信息，核对完毕后，即可将申领表递交至药物管理员申请领用药品。药物管理员根据申领表配制试验药品(双人核对)，并按方案分组要求，将试验药品放置至指定位置，同时张粘贴封条，等待受试者给药。

2.3.5 试验药品的使用

试验药品的使用是临床试验的关键环节，规范、正确的给药是保证临床试验顺利进行根本前提，研究者应掌握不同剂型试验药品给药及备用药品使用的标准操作规程，严格执行查对制度，核对受试者姓名、试验用药品名称、剂量、时间、次数，禁止受试者接触试验药品。给药后，密切观察受试者服药后的反应，做好观察记录，并保持原始记录内容的完整、正确、清晰。

2.3.6 试验药品的回收

临床试验给药完成后，研究者及药品管理人员立即认真清点剩余的试验药品，认真填写试验药品回收登记表，登记信息应详细至药品的名称、规格、数量、批号及有效期，破损、污染的试验药品以及空包装也需回收。剩余数量与已使用数量的总和要与药品发放总量相符。此外，应按照药监部门的规定对试验药品进行一定数量的留样，并妥善保管，以备项目核查。若不能提供足量的试验药品用于留样的，申办者应出具合理的说明。

3 讨论

Ⅰ期临床试验的试验药物，虽然已通过临床前安全性研究[6]，但动物与人类之间的药代动力学特性还是存在很大差异的[9-10]，因此，试验期间任何工作都要建立在受试者安全的前提下开展，只有在保障受试者安全的基础上才能进一步去追求项目的运行质量，而项目运行质量的好坏离不开规范的管理，离不开专业素质过硬的团队，团队的建设是Ⅰ期临床研究中心建设的重中之重，在面对严谨的临床研究，研究人员应抱着谨慎及负责的态度对待临床试验，做好试验的每个环节，才能保证所有的试验数据真实可靠[11]。此外，Ⅰ期临床研究病房的运行离不开医院领导班子及各部门的大力支持，任何一个部门不配合均有可能导致研究项目无法开展，因此，与各部门合理协调也是保证项目质量的因素之一。