穆 锐 赵礼金
(遵义医科大学附属医院肝胆胰外科,贵州省遵义市 563000,电子邮箱:alicemr@sina.com)
【提要】 随着医学技术的发展,原发性肝癌的治疗方式已不仅仅局限于手术切除,经导管肝动脉化疗栓塞被认为是能够改善原发性肝癌患者病情、提高临床治疗效果的有效治疗方法。本文就经导管肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的研究进展做一综述。
原发性肝癌(以下简称肝癌)是全球最常见的恶性肿瘤之一,占恶性肿瘤发病率的第六位,在癌症相关死亡率中排名第三[1]。我国是乙型肝炎患者、HBV携带者最多的国家之一,85%~90%的肝癌是在肝炎后肝硬化的基础上发生的,每年肝癌新发病例占全球50%以上,其死亡率仅次于肺癌,而在某些高发地区其死亡率甚至为第一位[2]。目前肝癌的治疗方法主要有外科手术肿瘤切除、肝移植、介入治疗等,其中外科手术被认为是最佳的治疗方案。但是肝癌起病较隐匿、发展迅速,患者确诊时多数已处于中、晚期,外科手术的治疗效果有限,且临床上有很多患者常伴有肝功能储备差、肝内转移及血管侵犯,已失去外科手术机会。肝移植术是治疗中、晚期肝癌的主要手段之一,肝癌患者进行肝移植后5年生存率可达70%[3],但由于移植器官的短缺以及严格的移植指征,严重限制了肝移植术在肝癌中的运用。自1978年由日本大阪市立大学医学部的山田教授提出经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)以来,肝癌的介入治疗得到广泛的发展与运用。随着巴塞罗那肝癌协作组分期法的提出,更确立了TACE在中期肝癌的主流治疗地位[4]。随着多模式介入治疗在临床中不断实践,TACE被认为是能够改善肝癌患者病情、提高临床治疗效果的有效介入治疗方法,可明显提高患者生存率[5]。针对无法行外科手术的中、晚期肝癌患者,TACE逐渐成为非手术治疗的首选方法[6]。
肝癌的介入治疗主要包括经血管介入治疗与非血管介入治疗。经血管介入治疗又包括经肝动脉介入治疗与经门静脉介入治疗,经肝动脉介入治疗可分为选择性肝动脉灌注、选择性肝动脉栓塞与TACE。非血管介入治疗包括微波消融、射频消融、无水酒精局部注射、激光消融、冷冻消融等。其中,TACE已逐渐成为临床上中、晚期肝癌的首选治疗手段。TACE主要用于无法行外科手术切除的中、晚期肝癌或多中心性肝癌,其理论基础为肝癌是一种血供非常丰富的肿瘤,主要由肝动脉供血,通过阻塞肝动脉及利用局部高浓度化疗药物缓慢释放,最终导致肝癌组织缺血、缺氧及坏死,其也是肝癌患者在等待肝移植期间的首选辅助治疗方法[7]。有研究证实,肝癌患者在外科手术根治性切除术后行预防性TACE治疗可明显延长无瘤生存期及总生存期[8-9]。
结合我国肝癌发病特点及专家共识[10-11],TACE的适应证为:(1)外科手术无法切除,或虽能手术切除,但患者拒绝接受以手术的方式切除肿瘤。(2)肿瘤体积较大,如巨块型肝癌,但肿瘤总体体积占整个肝脏的比例应<70%。(3)多中心型肝癌或多发结节型肝癌。(4)行外科手术前的减瘤治疗,目的为降低肿瘤分期,创造Ⅱ期手术切除机会。(5)肝脏功能Child-Pugh分级为A级或者B级。(6)门静脉主干尚未完全阻塞,或虽然门静脉主干已完全阻塞,但代偿性侧支血管形成较多。(7)外科手术失败,或肿瘤切除术后复发的患者。(8)肝癌破裂出血及肝动脉-门静脉分流术后造成门静脉高压出血。(9)肝癌外科手术切除术后的预防性化疗[12]。(10)肝脏移植术后复发患者。TACE的禁忌证为:(1)肝脏功能Child-Pugh分级为C级。(2)凝血功能严重异常,且无法在短期内纠正。(3)门静脉主干已被癌栓完全阻塞,侧支血管形成较少或门静脉高压伴有逆向血流。(4)癌肿合并感染,如脓肿,且不能同时治疗。(5)癌肿全身大面积广泛转移,生存期预计<3个月。(6)患者恶病质、全身多器官功能衰竭。(7)肿瘤总体体积占全肝的比例≥70%。
3.1 化疗药物的选择 TACE治疗肝癌常用的化疗药物包括抗肿瘤抗生素类药物(表柔比星、吡柔比星、阿霉素、丝裂霉素)、抗肿瘤代谢类药物(替加氟、氟尿嘧啶)及其他类药物(奥沙利铂、顺铂)。目前,肝癌化疗药物的使用尚无统一的标准,暂无研究证实其中任何一种药物的疗效会明显优于其他药物。联合用药可以增加30%以上的药物反应率,因此临床上大多根据肿瘤生长及生物学特性采用联合用药[13]。
3.2 栓塞剂的选择 栓塞剂是TACE治疗肝癌的研究热点。目前临床上TACE所使用的栓塞剂有碘油乳剂、明胶海绵微粒、无水乙醇、载药微球、中医药栓塞剂等[4]。
3.2.1 碘油乳剂:超液化碘油作为TACE的栓塞剂被广泛应用于临床,其主要作用原理为:碘油作为栓塞剂可栓塞肿瘤末梢血管,阻断肿瘤的动脉血供,能有效预防侧支循环的产生[13];并且碘油具有药物运载作用和高度肿瘤选择性,超过80%的碘油可进入肿瘤组织[14],长时间选择性地粘附于肿瘤细胞壁,延长了运载的化疗药物与癌肿的作用时间[4],而碘油或以颗粒的形式通过主动转运进入肿瘤的细胞核和(或)胞浆,促进细胞凋亡[13]。同时,由于碘油具有不透X线的特性,可以在X线透视下操作,因此碘油还可用于肿瘤鉴别及监测治疗效果。
在TACE的治疗过程中,碘油的使用剂量目前尚未形成统一标准,有学者提出对于最大直径>5 cm的肿瘤,碘油用量(mL)与肿瘤最大直径(cm)比为1 ∶1[15];也有学者提出,肿瘤直径(cm)与碘油(mL)之比应为1.1~1.5 ∶1,主要考虑大剂量碘油可能会导致术后严重栓塞反应,甚至引起肿瘤破裂出血。但是,碘油剂量并不是肝癌破裂出血的唯一原因,有研究表明肝癌破裂出血的原因可能是由于碘油栓塞量不足,或栓塞过程中没有对肿瘤供血动脉近端进行栓塞处理,对于巨块型肝癌,首次大剂量碘油栓塞是安全有效的,栓塞过程中不应拘泥于碘油用量,以碘油能完全填充肿瘤为宜;另外,大肝癌存在异位供血,漏栓也可能是肝癌破裂出血的原因之一[16]。有学者采用不同剂量碘油对结节型及巨块型肝癌进行TACE治疗,结果显示大剂量碘油组(碘油用量大于20 mL)的生存率高于常规剂量组(碘油用量小于20 mL),表明TACE治疗结节型及巨块型肝癌过程中,大剂量碘油疗效优于常规剂量,故认为TACE治疗结节型及巨块型肝癌使用大剂量碘油是安全、有效的[17-18]。TACE治疗中采用完全栓塞法,即碘油沉积范围与肿瘤体积基本一致,沉积均匀致密,血管造影显示肿瘤血管和肿瘤染色基本消失,可最大限度地使肿瘤坏死,降低肿瘤复发率,延续患者生存期,尽量取得碘油完全性沉积已成为TACE的基本原则[19]。
为避免大剂量碘油栓塞后出现严重反应,目前采取的措施主要有:(1)术前严格评估,尽量选择肝功能Child分级为A级,门静脉主干未受肿瘤侵犯的肝癌患者;(2)术中严格超选插管至肿瘤血管,数字减影血管造影透视下缓慢灌注碘油,当碘油在血管内呈铸型或出现少许反流时即停止注入[20];(3)术后加强保肝治疗,酌情使用激素1~3 d。然而,郭冬梅[21]对128例行TACE治疗的原发性肝癌患者的研究结果显示,行TACE治疗后大部分患者均有不同程度的肝脏功能损害,并和碘油剂量有一定的关系,故TACE治疗肝癌时,采用大剂量碘油栓塞其长期疗效仍需进一步观察。
3.2.2 明胶海绵微粒栓塞剂:明胶海绵为从动物皮肤组织中提取的胶原蛋白,取材广泛,价格低廉,其能够使血管发生炎症并出现纤维化特征,最终造成血管狭窄闭锁,具有较好的组织相容性[22]。有学者报告[23],应用明胶海绵微粒化疗栓塞治疗转移性肝癌患者,术后4 d即可见病灶内出现多个大小不等的泡状气体密度影,呈“蜂窝”状改变;术后1个月及3个月复查CT,病灶平扫期表现呈类圆形不均匀混杂低密度影,内见散在泡状气体影,增强扫描动脉期病灶内可见低密度无强化坏死区,治疗总有效率为80%,表明明胶海绵微粒化疗栓塞对转移肝癌具有良好的近期疗效。有学者研究结果显示,进行TACE治疗肝癌时,采用明胶海绵微粒联合碘化油作为栓塞剂的疗效优于单纯碘化油乳剂,但术后发热、肝区疼痛等症状较单独运用碘化油乳剂重[24]。但也有学者研究发现,TACE治疗巨块型肝癌时,采用明胶海绵微粒联合碘化油化学栓塞,肿瘤缩小率、甲胎蛋白下降率均明显优于单纯使用碘化油栓塞,且栓塞后并发症无明显差异[25]。有研究表明,明胶海绵微粒对延缓肿瘤局部药物代谢时间有协同作用[26]。但明胶海绵微粒的直径与术后反应及并发症的发生有相关性,最佳直径的选择还有待进一步研究和循证医学的支持[27]。
3.2.3 无水乙醇栓塞剂:无水乙醇作为一种强烈组织坏死剂,在栓塞肿瘤血管时,可使血液的有形成分破坏成泥状样物质而淤塞肿瘤血管床,从而破坏靶血管内皮使肿瘤细胞脱水坏死,与碘化油混合后不仅便于X线监控,且能降低其浓度,利于控制注射速度,可避免返流而损伤正常肝组织。研究发现,经导管动脉化疗无水乙醇栓塞术(transcatheter arterial ethanol-chemoembolization,TAECE)联合经皮穿刺无水乙醇注射治疗肝癌,其术后1、2年累计生存率分别为78.4%和54.1%,高于单纯TAECE组的生存率(1年生存率59.2%,2年生存率38.8%)[28]。尽管无水乙醇具有使用方便、价格便宜、无菌等优点,但其栓塞效果具有剂量依赖性,当剂量较大时,患者常不能耐受,术后出现明显疼痛和正常肝组织坏死[29]。有学者曾对TACE联合无水乙醇瘤内注射治疗原发性肝癌进行Meta分析,结果显示TACE联合无水乙醇瘤内注射治疗的不良反应发生率高于单独运用TACE治疗[30]。因此,使用无水乙醇行栓塞时,必须要求超选栓塞,一旦误栓将引起严重后果[29]。
3.2.4 载药微球:随着医学技术的发展,新型栓塞材料不断革新,其中包括新进研发的药物性洗脱微球(drug-eluting beads,DEB),它由聚乙烯醇的单体大分子组成,是一种可加载阿霉素等化疗药物的可变形微球,不仅能提高化疗药物的转运效率,保持药物在肿瘤组织内的高浓度,还能减少化疗药物对全身的毒副作用[4,31]。研究证实,采用DEB作为栓塞剂治疗肝癌患者后阿霉素在全身血液中的最高浓度是碘化油作为栓塞剂的5%,而且这种浓度能够在术后7~10 d内保持稳定[32]。
3.2.5 其他栓塞剂:中医中药中的莪术油、鸦胆子油、白及等栓塞剂亦被用于肝癌的介入治疗,这些中药中所含有的黏液性胶样物质(薛荔果多糖)能缓慢渗透到肿瘤周围血管,从而阻塞癌肿的侧支循环,最终抑制肝癌的生长和复发,不仅具有较好的栓塞及抗癌效果,并且还具有低毒的优点。有研究证实,采用白及胶进行TACE能抑制兔肝移植瘤的生长,对肿瘤有一定的抑制作用[33]。
4.1 TACE联合经门静脉介入治疗 经门静脉介入治疗是经血管介入治疗中的另一种方法,其理论基础是肝癌的肿瘤组织在接受肝动脉供血的同时,也接受门静脉供血,此双重血供特点使得在行TACE治疗后,癌肿组织可利用门静脉供血获取部分血液供应,导致癌细胞有残存的可能,难以达到肿瘤根治的目的。因此,在TACE治疗的基础上,加行门静脉化疗栓塞(即肝动脉-门静脉联合栓塞化疗技术)才有可能完全阻断肝癌的血供,消灭残存的癌细胞,提高临床疗效,减少复发,延长患者生存期,并且由于门静脉压力较肝动脉压力小,血流速度缓慢,化疗药物在局部停留的时间相对较长,更有利于化疗药物对肿瘤细胞的杀灭作用[34]。周春泽等[35]将49例无法或拒绝接受手术切除治疗的肝癌患者分为对照组(单纯TACE)和治疗组(TACE联合选择性门静脉栓塞术),结果显示术后6个月治疗组的治疗有效率高于对照组,且中位生存时间长于对照组,表明选择性门静脉栓塞术联合TACE能够有效地控制和改善肝癌患者的预后,治疗效果优于单纯TACE治疗。目前选择性门静脉栓塞术常采取经脐静脉、胃网膜右静脉、经皮肝内门静脉支插管至门静脉,但是由于现有的门静脉插管技术较复杂,创伤较大,使得经门静脉途径介入治疗不能常规进行,并且行经门静脉栓塞介入治疗时有可能加重患者局部微循环障碍,进一步导致肝功能损害。但也有研究发现,经门静脉栓塞介入治疗能导致正常侧肝叶代偿性增生,而被栓塞侧肝叶纤维化萎缩,大大增加了肝癌手术切除的成功率,具有一定的临床应用价值[36-37]。
4.2 TACE联合非血管介入治疗 尽管TACE或TACE联合选择性门静脉栓塞术等经血管介入治疗可以延长中、晚期肝癌患者的生命,但无法根治性治疗中、晚期肿瘤,并且由于供应肿瘤的血管阻塞后引起局部组织缺血缺氧,诱发血管表皮生长因子的活化,促进新生血管的形成,导致肿瘤复发。因此,经血管介入治疗联合非血管介入治疗逐渐成为中、晚期肿瘤治疗的主流趋势,主要包括:
4.2.1 TACE联合局部消融治疗:局部消融是指利用影像学技术如彩超、CT等对肿瘤进行定位,采用射频、微波、激光及无水酒精等进行局部治疗,利用热效应、压力效应、电磁效应及凝固效应等使肿瘤细胞凋亡、坏死的过程。主要包括经皮射频消融、微波消融、经皮无水乙醇注射、经皮乙酸注射、经皮冷冻消融、高强度聚焦超声、经皮放射性核素瘤内注射治疗、激光消融、经皮穿刺瘤内注射热盐水或高温蒸馏水、不可逆转电穿孔技术等。
单纯TACE治疗巨块型肝癌,主要是通过栓塞肿瘤主要滋养血管而使肿瘤细胞缺血坏死,达到消灭肿瘤细胞、延缓疾病进程及改善预后的目的。但由于肿瘤侧支供血动脉丰富,以及肝动脉和门静脉双重供血特点,术后碘化油沉积不理想,影响肿瘤的坏死程度,治疗效果欠佳,术后肿瘤残余及复发率较高[9,38]。研究发现,巨块型肝癌患者经单纯碘化油乳剂TACE术后1个月,肿瘤坏死率仅为8.07%,并且常规化疗栓塞后CT检查可见到高密度碘化油沉积区有动脉血流,仍可出现新病灶[24]。单纯TACE治疗可栓塞肿瘤血管,使肿瘤瘤体缺血、缺氧,但同时使血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达增高,促使残存肿瘤组织的血管大量生产而致使术后残癌快速增长[15]。随着现代医学与高新技术的发展,单病种多学科技术联合治疗在巨块型肝癌治疗中取得良好的临床疗效,主要有TACE联合氩氦冷冻、经皮射频消融、微波消融、经皮无水乙醇注射等。
理论上经肝动脉化疗栓塞联合局部消融治疗肝癌有协同作用,并且随着肿瘤血管的栓塞,可以减少消融热量的散失,而肿瘤内沉积的不透X射线的碘化油也可以作为局部消融的靶向目标。研究发现,对于巨块型肝癌,TACE与氩氦冷冻具有作用协同和优势互补的效果,可提高肿瘤坏死率,有利于短期降低肿瘤负荷,近期疗效满意[39]。帕哈尔丁·白克热等[40]研究发现,TACE联合射频消融治疗原发性大肝癌可提高患者中位生存期及平均生存时间。刘墨等[41]研究表明,TACE联合射频消融治疗中、晚期肝癌患者的总有效率、中位生存时间,以及术后1 年、2年生存率均高于单纯TACE治疗。孟庆雯等[42]研究结果显示,TACE联合经皮射频消融及经皮无水乙醇注射可明显提高原发性大肝癌患者肿瘤坏死率,延长生存时间。
4.2.2 TACE联合经皮肝穿刺注射热碘油治疗:若TACE治疗时碘油不能充分到达所有癌组织,导致癌组织固化坏死不充分,严重影响患者预后及近期生存率。何伟华等[43]采用TACE联合经皮肝穿刺注射热碘油治疗肝癌患者,即在TACE术后将化疗药物和碘油混合剂加热到60℃,经皮肝穿刺直接注射到瘤体,结果显示,联合治疗的患者生存率高于单用TACE治疗。其理论基础为当局部温度高于42.5℃时,肿瘤细胞会出现不可逆的损伤和死亡,而正常细胞可以通过血管扩张的途径散热,使自身温度升高波动在0.5℃~1℃[44],并且当温度在一定范围内增高时,对栓塞的化疗药物有一定的增敏作用,提高肿瘤的治疗疗效[45]。尽管在TACE联合经皮肝穿刺注射热碘油治疗过程中会出现疼痛、发热、肝功能损害等不良反应,但两者联用能提高肿瘤组织的坏死率,以及治疗效果。
4.2.3 TACE联合索拉菲尼治疗:索拉菲尼作为小分子多靶向药物,能够对多种蛋白激酶产生抑制作用,可以阻断纤维肉瘤蛋白-丝裂原活化的细胞外信号调节激酶-细胞外调解蛋白激酶信号传导通路,抑制VEGF受体、血小板衍生生长因子受体等酪氨酸激酶受体活性。在TACE治疗肝癌过程中,当肿瘤组织的滋养血管被阻塞后,缺血坏死的肿瘤细胞能诱导VEGF合成并在24 h内达到高峰,导致肿瘤重建微循环。索拉菲尼能阻断VEGF的生物学活性,致使肿瘤细胞微循环构建障碍,从而达到提高肿瘤治疗效果的目的,延长肝癌患者的生存期[46-47]。有研究表明,TACE联合索拉菲尼治疗肝癌患者的2年生存率显著高于单纯TACE治疗[48-49]。
虽然以TACE为主的介入治疗对肝癌治疗的有效性及安全性得到了医学界的普遍共识,但介入治疗是否能改善患者预后,影响其治疗效果,目前仍存在较大分歧。目前认为有多种因素影响TACE的疗效,包括肿瘤大小、瘤肝比例、肿瘤分布、肝内病灶个数、动静脉瘘、门静脉癌栓形成、肝功能水平、血清甲胎蛋白水平以及介入术后碘油沉积等,其中肝脏功能水平及门静脉是否存在癌栓是影响TACE治疗疗效的主要因素。
5.1 肝功能储备 肝功能Child-Pugh分级是影响TACE治疗疗效的重要因素。研究发现,行TACE治疗后Child-Pugh A级患者的中位生存率较Child-Pugh B级明显增高[50-51]。有学者建议, Child-Pugh A级的患者可施行TACE治疗,Child-Pugh B级患者发生肝功能衰竭的风险明显增加,在选择TACE治疗时应持保守谨慎态度,而Child-Pugh C级患者应视为TACE治疗的禁忌证[52]。汪有锦等[53]通过比较不同肝功能Child-Pugh分级肝癌患者经TACE治疗后的生存期,结果显示,Child-Pugh A级患者术后1年、2年生存期明显长于Child-Pugh B级患者,表明Child-Pugh分级在预测肝功能储备,以及对肝癌TACE术前指导具有较高的临床应用价值。
5.2 肿瘤假包膜形成 一般认为,假包膜的出现往往提示肿瘤呈膨胀性生长,肿瘤进展缓慢,肿瘤细胞分化程度较高,反之肿瘤细胞增殖迅速,增长较快,且呈浸润性生长,侵犯周围正常肝组织,肿瘤细胞分化程度低[54]。王承恩等[55]分析行TACE治疗的38例肝癌患者影像学资料发现,CT中可见肿瘤边缘清晰,即假包膜形成的患者,TACE术后碘化油沉积呈密实型,疗效较好。
5.3 门静脉癌栓 有学者认为,门静脉癌栓形成是影响肝癌患者TACE治疗效果的独立危险因素,有癌栓者预后较无癌栓者差[56-57]。大部分巨块型肝癌患者均合并有门静脉癌栓形成,门静脉癌栓形成后一方面限制了TACE的栓塞面积,增加介入治疗风险,同时易形成肝动脉门静脉分流,增加手术难度。
5.4 HBV 尽管目前对HBV载量及其标志物的变化是否会影响肝癌患者TACE治疗的疗效仍存在分歧,但有研究表明,HBV相关性肝癌患者在行TACE治疗后,约有15.7%的患者发生了HBV病毒学反弹,其中约4.1%的患者发生了肝功能损害[58]。
5.5 机体的营养状态 尽管机体营养状态影响疾病预后的机制有待进一步研究,但营养不良会导致患者免疫功能下降,降低肿瘤患者抗癌治疗的耐受力,影响疾病的进展和预后。有研究显示,对经TACE治疗的肝癌患者进行营养干预,于治疗前后给予高热量、高蛋白质、高维生素的营养支持,患者TACE治疗后的不良反应有所减轻[59-60]。
5.6 介入治疗的次数和治疗间隔时间 目前有学者认为介入治疗的次数和治疗间隔时间会影响介入治疗的效果,认为在经TACE治疗后肝功能大约需要4~6周时间才能恢复,因此TACE治疗的间隔时间应在4~6周,若治疗间隔时间太短,既不能提高疗效,又会增加肝脏的负荷,造成肝脏损伤;若间隔时间太长,则因碘油在肿瘤内逐渐被消除,易导致肿瘤复发和转移[61]。
随着人们对肝癌的病理生理基础与临床治疗研究的深入,肝癌的治疗理念也逐渐发生变化。鉴于肝癌病情的复杂性与治疗手段的局限性,针对不同患者采取个体化、规范化、标准化的综合治疗方案将逐渐成为肝癌治疗的共识。外科肿瘤切除术在肝癌的治疗中仍占有重要地位,而以TACE为主的介入治疗也能提高肝癌患者生存质量,延长患者生存期。但是目前肝癌TACE治疗在化疗药物与栓塞药物的种类、剂量,以及TACE治疗次数和治疗间隔时间上均未形成共识,能否对患者个体差异进行全面标准、有效地评估以及对化疗药物,栓塞剂合理、规范的使用,都将直接影响患者的治疗效果。因此,未来我们可以考虑从以下几个方面着手,以提高肝癌患者TACE治疗的效果:(1)将国际标准与我国实际情况相结合,共同制定出有高级循证医学支撑、经大样本随机对照研究证实的以TACE为主的介入综合治疗规范准则;(2)深入研究对于肝癌更有针对性的化疗药物、栓塞剂;(3)明确多学科协作诊疗下治疗方案的优先次序;(4)加强临床诊断能力,熟练掌握介入操作技术,提升影像阅读能力,以利于准确判断癌肿信息,优化治疗方案;(5)肝癌治疗疗效的提高仍离不开肝癌基础研究,今后应加强对肝癌癌变机制、复发转移机制的深入研究。虽然还有诸多问题值得进一步研究与证实,但随着人们理念的不断进步,技术水平的不断提高,以TACE为主的肝癌介入综合治疗必定会得到更广泛的应用,治疗效果必定会越来越好。