润燥止痒胶囊致肝损伤1例

刘园园

患者，女，43岁，因“乏力纳差10余天，眼黄尿黄5 d”于2017年11月22日入院治疗。患者自述10余天前开始出现全身乏力，食欲不振，进食后腹部有饱胀不适等症状，5 d前开始出现眼黄、尿黄，且尿液颜色深如浓茶色。期间，体温正常，无咳嗽咳痰，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，排便规律，体质量未见明显减轻。无药物、食物过敏史，无吸烟饮酒史，无其他基础病史。患者因皮肤疾病，两个月前间断服用过润燥止痒胶囊[国药集团同济堂(贵州)制药有限公司，规格：0.5 g/粒]。入院前1日于当地疾控中心检查肝功能，结果显示：TBil 179.2 μmol/L, DB 150.8 μmol/L, ALT 1011 U/L, AST 984 U/L, GGT 305 U/L。门诊拟以“肝损伤”收至住院部。

入院查体：体温36.2 ℃，脉搏 86次/分，呼吸20次/分，血压 100/80 mmHg。神志清醒，精神状态欠佳，肝病面容，皮肤巩膜重度黄染，腹部平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy征阴性，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿。2017年11月23日血常规、PT正常。尿常规白细胞(+)。复查肝功能：总胆红素 201.1 μmol/L，直接胆红素 146.5 μmol/L，间接胆红素 54.6 μmol/L，白蛋白38.9 g/L，ALT 669 U/L，AST 486 U/L，GGT 287 U/L。总胆汁酸 104.80 μmol/L，甘油三酯1.91 mmol/L，甲肝抗体+戊肝抗体IgM阴性。甲功能5项+肿瘤标记物，甲状腺素21.39 μg/dL，游离T4 1.66 ng/dL，甲胎蛋白 47.31 ng/mL。

在完善B超、上腹部MR+MRCP、肝炎病毒、自身免疫性肝炎指标、电子胃镜等相关检查后，排除了病毒性肝炎、自身免疫性肝病，并结合患者发病前2个月曾间断服用含有“何首乌、制首乌”成分的药物，诊断为药物性肝损伤。给予异甘草酸镁、谷胱甘肽保肝降酶，苦黄退黄，奥美拉唑护胃改善消化道症状。之后患者肝病症状明显好转，黄疸渐退，复查肝功能逐渐恢复。

2017年11月27日肝功能：总胆红素 128.6 μmol/L，直接胆红素 102.2 μmol/L，间接胆红素 26.4 μmol/L，ALT 235 U/L，AST 120 U/L，GGT 313 U/L。

2017年12月4日肝功能：总胆红素 59.7 μmol/L，直接胆红素 46.6 μmol/L， ALT 50 U/L，AST 37 U/L，GGT 208 U/L。

2017年12月11日肝功能：总胆红素 34.8 μmol/L，直接胆红素 26.7 μmol/L， GGT 133 U/L。

讨论据此患者的历史处方显示：2017年9月21日起服用润燥止痒胶囊，2 g每日2次，连续服用15 d；2017年10月16日起再次服用该药，1.5 g每日3次，连续服用13 d；2017年11月2日继续使用，1.5 g每日3次，连续使用13 d。该患者连续服用润燥止痒胶囊近两个月，该药物的主要成分是何首乌。国内报道较多的与肝损伤相关的 TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七[1]，临床上也多次出现有关何首乌所致药物性肝损伤的报道。药物性肝损伤诊治指南推荐采用 RUCAM 量表对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估。实践证明，RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的 DILI 诊断工具[2-3]，总评分为8分，提示润燥止痒胶囊与肝损伤的相关性评价为很可能。

然而其导致肝损伤的机制尚不明确。何首乌化学成分复杂，主要成分包括蒽醌类、二苯乙烯苷类、酚类、黄酮类、磷脂类，二苯乙烯苷类和蒽醌类为何首乌两大主要成分[4]，关于这两类成分致肝损伤的研究也较多。

何首乌中的所含蒽醌类物质主要有芦荟大黄素、 大黄酸、 大黄酚、 大黄素-8-甲醚、 w-羟基大黄素等[5]。汪祺等[6]发现大黄素对于 UGT1A1酶有强抑制作用，而大黄酸几乎没有此作用，提示大黄素可能为何首乌中潜在致肝毒性成分。卫培峰等[7]研究提示，大黄酚可能是临床上导致药物性肝损伤的化学成分之一。孙向红等[8]报道，大黄素、大黄酸在高浓度、长时间作用下呈现出抑制细胞增殖的作用。也有研究者认为，何首乌成分复杂，其致肝损伤作用并不是单一成分作用的结果， 多种成分相互作用、相互影响可能是其产生肝毒性的诱因。其机制与CYP450酶活性、炎症因子升高及胆汁淤积相关[9]。有研究指出，何首乌毒性与给药剂量、给药方式以及中药的炮制方法等因素有关。一般毒性反应与给药剂量和用药时间呈正比关系，生首乌入药的毒性大于制首乌入药[10]。该患者连续服用润燥止痒胶囊近两个月，且该药中含有何首乌、制何首乌，加大了不良反应风险。

由于何首乌及含有何首乌的药物在临床上应用广泛，出现不良反应的临床表现也不尽相同，且其致毒机制尚不明确，所以提醒我们在使用相关药物时应特别注意患者的肝功能指标。针对肝功能不好的患者，应慎重选择含有何首乌成分的药物。服用该类药物后，应加强血药浓度监测，避免急性毒性和长期毒性的发生。若出现不明原因的肝功能异常，应立即停止服用此类药物避免造成不可逆的肝损伤。