非酒精性脂肪性肝病并发肝细胞癌的高危因素

杨菁 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是与遗传易感和代谢功能障碍相关的慢性脂肪性肝病，疾病谱包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)[1-3]。近20年来NAFLD的发病率增长迅速，现已累及全球25%的人口，成为慢性肝病的第一大病因，NAFLD相关肝脏并发症和死亡病例越来越多，严重危害人类健康。当前NAFLD的患病率地区差异不再明显，亚洲国家NAFLD患病率甚至高于西欧和北美，并且NAFLD的起病渐趋低龄化[1]。然而，至今国内外尚缺乏治疗NAFLD的特效药物，生活方式干预虽能兼顾防治NAFLD和代谢心血管危险因素但是难以实施。

在NAFLD的漫长演变过程中，慢性炎症损伤引起肝脏修复反应，导致肝纤维化肝硬化和HCC。因此，防止NAFLD进展为肝硬化及HCC是NAFLD患者管理的重要环节，而NAFLD的异质性无疑增加了临床识别这些进展期肝病患者的难度。当前有必要根据NAFLD相关HCC的发病机制和危险因素来分层管理患者，并加强HCC高危人群HCC的预防和监测。鉴于NAFLD是代谢综合征(MetS)累及肝脏的病理表现，其与肥胖症、血脂异常、2型糖尿病(T2DM)和高血压病关系密切[4]。最近，Kanwal等[5]回顾性分析美国退伍军人健康管理局NAFLD队列人群发生肝硬化和 HCC的危险因素，结果发现T2DM、肥胖、血脂异常和高血压等都可独立促进肝病进展，这些代谢心血管危险因素协同损肝。

体质量增加和肥胖仅次于吸烟是当前癌症风险增加的重要原因。除HCC外，肥胖及其相关NAFLD还与结直肠肿瘤、乳腺癌、胆管细胞癌、胆囊癌等恶性肿瘤的高发密切相关，肥胖的致癌作用及其机制值得深入研究。肥胖和血脂异常是NAFLD的重要危险因素[5]。肥胖和血脂紊乱都能引起肝细胞内脂质积聚和活性氧(ROS)生成增加，诱发线粒体、过氧化物酶和微粒体氧化应激，导致肝细胞凋亡和坏死、炎性细胞浸润、促炎细胞因子表达增加、肝脏细胞增殖，肝星状细胞活化及肝纤维化。促炎细胞因子又能增强ROS的释放和细胞损伤。肥胖会导致瘦素表达失调。瘦素是一种与饱腹感释放有关的激素，有助于分解代谢状态的产生。瘦素调节的改变可导致胰岛素抵抗及其相关肝细胞脂肪变，并促进脂肪细胞合成释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。TNF-α是一种与肝纤维化和HCC有关的促炎性细胞因子，可诱导c-Jun 氨基末端激酶(JNK)激活，导致正常的胰岛素受体信号受损，也可与核因子κB (NF-κB) 相互作用促进凋亡、炎症、增殖和血管生成相关基因的转录。肥胖相关的胰岛素样生长因子的增加，可通过调节细胞生长和迁移直接促进肝细胞癌变。最近有研究发现，减重和体育锻炼可以降低肥胖患者肝硬化和HCC的发病风险[6]。

高血压看似不能直接影响肝纤维化进展与HCC的发生，但血压与心血管疾病发生的风险具有持续和一致的关系，而心血管疾病是NAFLD患者最常见的死亡原因[4-5]。越来越多的证据还表明，NAFLD的严重程度与亚临床心肌重塑和功能障碍、慢性肾病、视网膜血管改变、充血性心力衰竭以及心血管疾病的发病率和死亡率密切相关。

鉴于T2DM不仅单独显著促进HCC的发生，而且显著增强其他代谢因素的不良影响，T2DM是NAFLD相关HCC的特殊影响因素[5]。最近的一项汇集全球流行病学调查的meta分析显示，T2DM患者NAFLD患病率为 57.8%[4]。多项研究报道T2DM与HCC的相关性最强，高胰岛素血症和增多的IGF-1分别与相应的受体结合后刺激细胞增殖并抑制细胞凋亡，从而促进HCC的发生和发展。糖尿病还可通过激活炎症级联反应并产生促炎性细胞因子，诱发肝细胞基因组不稳定和肝细胞凋亡受抑制，从而参与肝细胞的癌变。此外，NAFLD合并T2DM患者并存的肠道细菌易位和肝脏铁沉积增加也可促进肝硬化和HCC的发生。及时有效控制NAFLD患者的血糖水平以及长期应用二甲双胍或他汀类药物可以降低T2DM相关HCC发病风险，确切作用和潜在机制至今尚不明确。

Kanwal等[7]评估了肥胖、血脂异常，特别是T2DM与非肝硬化患者HCC发生的相关性。在这项研究中，NAFLD相关肝硬化患者发生HCC的概率显著高于无肝硬化的病例，大约20%的HCC 发生在无肝硬化的NAFLD病例，这对当前仅对肝硬化病例筛查HCC的策略提出挑战。现有大多数研究将糖尿病和肥胖相关HCC的发病归因于炎症模型，无肝硬化背景的HCC的发病机制可能与肝硬化发生HCC不同，需要加强这方面的基础研究。无独有偶，最近一项欧洲研究发现非肝硬化HCC和T2DM之间存在负相关，提示表观遗传和环境因素参与T2DM、NAFLD患者HCC的发病。最近Grohmann等[8]通过体内外实验证实，肥胖通过不同的发病机制分别诱导NASH肝硬化和HCC的发生。

Kanwal等[5]为了寻找确定NAFLD的队列密切随访以早期发现肝硬化和HCC，提出将重点放在具有多种代谢特征的受试者上。这是一种合理的研究方法，但会面临亚组内人数太多且无法集中研究等困境。在这项研究中，40%的T2DM患者合并NAFLD，而NAFLD患者往往同时存在T2DM与肥胖、高血压、血脂异常等多种代谢紊乱，约20%的研究对象存在四种代谢紊乱，这些代谢紊乱对NAFLD患者肝硬化和HCC的发病肯定存在错综复杂的相互影响。此外，该研究对象男性占95%，白种人占69%，平均体质指数为31 kg/m2。为此，研究结果需要进一步在不同性别、种族、国家以及有无肥胖群体中验证代谢因素在NAFLD相关HCC发病中的作用。

在肥胖、T2DM和NAFLD的漫长病程中，激素轴和细胞因子通路失调，引起代谢性炎症和免疫损伤的恶性循环，从而可能诱发导致HCC发生的慢性活动性炎症状态。遗传和表观遗传因素与宿主的代谢因素和环境因素错综复杂的相互作用和级联反应，共同促进NAFLD相关HCC的发生和发展。通过节制饮食、增加运动以及及时应用阿斯匹林、二甲双胍、他汀等药物有效减肥和调整糖脂代谢紊乱，有可能阻止NAFLD患者肝病进展和降低肝病残疾和死亡风险。代谢综合征相关的脂肪性肝病的疾病谱包括肝硬化和HCC，而肝硬化并非肥胖和代谢综合征患者HCC发生的必备条件，在代谢综合征的诸多组分中谁是HCC发病的真正元凶仍需研究证实，当前仍需加强NAFLD患者HCC发病机制的研究以寻找分子靶标用于癌症筛查和干预。