高血压与肠道微生态相关性的研究进展▲

尹胡海 文 玲 钟 路 黄 婕 马晓聪 李建橡 岳桂华，3

(1 广西中医药大学瑞康临床医学院，南宁市 530001，电子邮箱：562896096@qq.com；2 广西中医药大学附属瑞康医院心血管一区，南宁市 530011；3 广西卫生职业技术学院，南宁市 530001)

【提要】 人体的黏膜表面被不同的微生物密集寄居，微生物和其寄居的环境共同构成微生物生态系统，其中最大、最丰富的就是肠道微生态系统。既往研究阐明了肠道微生态广泛参与宿主的新陈代谢、黏膜屏障、免疫调节等多项生理及病理活动，是维持人体健康的重要屏障。近几年，越来越多的研究发现肠道菌群的失调、发育不良、肠道微生态的功能改变与原发性高血压的发生发展存在关联性。本文将对肠道微生态与高血压相关性的研究进展进行综述，以探讨肠道菌群作为治疗高血压潜在新靶点的可能性。

原发性高血压(以下简称高血压)是以体循环动脉压升高为主要特征的临床综合征，是脑卒中、冠心病、心力衰竭、心房颤动、慢性肾衰竭的主要原因。随着社会经济发展带来的巨大压力及人口老龄化的加速，我国高血压的发病率将持续上升[1]。因其具有高发病率而无法治愈的特点，使得公共卫生面临巨大的挑战，因此探寻更多高血压诊断和治疗的新技术具有重要意义。近几年，大量研究证明，肠道微生态参与高血压的发生发展[2-5]。肠道菌群是人体第二基因组，其携带的基因至少是人类编码基因的150倍，在人类所转录的超过400万个mRNA中大约有4 000个来自于肠道微生物菌组，说明肠道菌群与人体各项生理活动密切相关，影响着宿主健康[6]。本文将对肠道微生态与高血压相关性的研究进展进行综述，以探讨肠道菌群作为治疗高血压潜在新靶点的可能性。

1 肠道微生态和高血压的关系

1.1 肠道微生态对高血压的影响 在众多的人体微生物菌群中，肠道菌群逐渐成为影响宿主健康状况的主要因素。研究证明，血压通常随着直肠真杆菌数量的增加而升高[7]。Li等[4]将高血压患者的粪便移植给无菌小鼠，发现受体小鼠的收缩压、舒张压和平均动脉压较健康对照组明显升高，说明肠道菌群不仅能明显升高血压，还能起到“传递”的作用。Durgan等[8]将阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)高血压大鼠盲肠上的菌群移植到SD大鼠上，结果受体大鼠也出现了类似OSA大鼠的高血压表现，表明肠道菌群失调是OSA诱导高血压发生发展的重要原因。曾昶明[9]通过对比难治性高血压与普通高血压患者的肠道菌群，发现前者存在特征性优势菌——梭菌属。梭菌属与肠道上皮细胞免疫炎症有关，具有保护肠道的作用，但也可能是难治性高血压发病的影响因素。另有荟萃分析显示，益生菌摄入时间≥8周或摄入量≥1 011 CFU/d，可纠正肠道菌群紊乱，从而有效降低血压[10]。

1.2 高血压对肠道微生态的影响 Yang等[11]对自发性高血压模型大鼠、长期输注血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)高血压模型大鼠和一部分高血压患者的粪便样本的DNA进行分析，发现自发性高血压大鼠肠道菌群的丰富度、多样性和均匀性显著降低，并伴有产生乙酸盐和丁酸盐的细菌数量减少。刘金宝等[12]通过比较哈萨克族正常血压人群和高血压人群肠道菌群的差异，发现高血压患者的梭菌属数量明显多于正常血压人群，且与总胆固醇水平呈正相关，而拟杆菌属数量则减少，并且与血清三酰甘油水平呈负相关，这提示血压升高时，肠道内的优势菌群(如拟杆菌属)活动可能会减少；同时，肠道菌群中有害菌数量增多会通过影响高血压的高危因素，从而影响高血压的发生发展。

2 肠道微生态与高血压之间的关联性机制

2.1 肠道菌群代谢物对血压的影响 肠道菌群是与人体共同进化的共生菌，对维持人体正常生理功能有重大影响，如血压的调控。肠道菌群代谢物氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)和短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)与血压调节的关系是当前的研究热点。

Marques等[13]发现肠道菌群通过三甲胺裂解酶将食糜中胆碱、磷脂酰胆碱代谢为三甲胺，再经门静脉系统被肝脏中的肝黄素单加氧酶氧化形成TMAO，最后释放到血液中。Bennett等[14]发现，TMAO可以影响血浆中胆固醇及脂蛋白的浓度,进而长期影响血压水平。此外，有研究证明，联合输注低剂量AngⅡ受体拮抗剂和TMAO的大鼠升压效应更为明显，持久时限更长；升压机制可能为TMAO可以加速蛋白质的折叠加工及配体结合,进而影响某些受体与类似AngⅡ的肽类激素结构结合，从而起到升压的作用[15]。另有研究表明，TMAO浓度升高，引起血浆渗透压升高，可诱导血管加压素释放，从而诱导水通道蛋白2(aquaporin 2，AQP-2)表达增加，使含AQP-2的囊泡向细胞膜表面移动增加；细胞膜 AQP-2表达增加，细胞对水通透性增加，水分重吸收增强，血容量增多，导致血压升高[16]。值得注意的是，既往人们普遍认为富含TMAO的海鲜是地中海饮食模式中蛋白质和维生素的重要来源，对循环系统有益，显然这一观念不一定是准确的。较多的研究证明，血浆TMAO水平与血栓形成、动脉粥样硬化的发生发展以及心肌梗死等急性心血管病事件的发生风险呈正相关，具有一定的预测价值[17-19]，而长期服用环丙沙星等抗生素能降低血浆中TMAO水平[20]。

SCFA由肠道菌群发酵多糖产生，主要通过门静脉循环进入血液，SCFA受体与来自肠道菌群的代谢物相互作用，参与宿主的许多重要生理途径，包括维持血压的稳定[21]。Pluznick等[3]发现，血压缓冲系统通过SCFA作用于嗅觉感受器受体78 (Olfr78) 和G蛋白偶联受体41 (Gpr41) 实现对血压的调控，Olfr78以诱导肾素释放的方式响应SCFA，升高血压；而当丙酸盐等产物通过Gpr41系统时起降低血压作用，具体表现为血浆SCFA浓度在0.1～0.9 mmol/L时激活Gpr41，>0.9 mmol/L时拮抗Gpr41、激活Olfr78[22]，从而起到“缓冲”效应，以防止由于SCFA浓度的正常生理变化而引起的血压大幅度波动。此外，SCFA还可与Gpr43结合，从而调节血压[3]。

肠道菌群-肾-心血管系统之间的相互作用构成了一种独特的途径，可能与高血压的发病机制和治疗有关。今后需要更多的研究来探讨其他能影响血压的菌群代谢物，这将是未来的研究热点。

2.2 神经炎症和肠道-脑-骨髓轴对血压的影响 神经机制和激素机制[肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)]在高血压的发病机制中起到重要的作用，且互相影响。早期研究证明，促炎细胞因子与RAAS之间存在相互作用[23]。随后，Xue等[24]发现，输注Ang II引起血压升高的同时，伴有促炎细胞因子水平的升高。类似的研究证明，抑制大鼠脑中的如肿瘤坏死因子等促炎因子的表达，可阻断Ang II诱导的血压升高、心肌肥大等[25-26]。由此可见，高血压可能是一种炎症性疾病。长期的高血压状态，会加重受心脏调节的脑中枢神经的炎性状态，导致交感神经过度激活，从而产生两种不同的影响：其一，导致骨髓免疫细胞及造血干细胞的释放增多,同时AngⅡ刺激造血干细胞分化成炎性细胞，增多的骨髓源性巨噬细胞分化成炎性细胞，炎性细胞通过血脑屏障进入大脑中枢转变为小胶质细胞和巨噬细胞，并释放大量的促炎因子，扩大神经炎症反应，这种炎症状态的加剧能进一步增加交感神经活性[27]；其二，交感神经过度激活状态下的炎症因子会增加肠壁的渗透性、降低菌群的多样性、加速肠道菌群生态紊乱和诱发低级别的肠道炎症，低级别的肠道炎症可能是高血压的病因，还可激活机体的免疫系统，产生更多的炎症因子加剧炎症[4，26]，从而形成一个“肠道-骨髓-脑”的三角循环，影响高血压的发生发展。

2.3 肠道菌群失调对血压的影响 早期有研究证明，肠道菌群的紊乱会产生多种炎症因子，如白细胞介素-6、8和肿瘤坏死因子，从而引起血压升高[28]。炎症因子可触发胰岛素抵抗，成为高血压发病的影响因素[29]。Yang等[11]的研究证明，高血压与肠道菌群的失调紧密相关。高血压患者高脂、高蛋白的饮食方式会使肠道中的有害菌繁殖增多，导致肠道菌群失调，有害菌可通过促进血管收缩来升高血压；双歧杆菌能将胆固醇转化为类固醇，降低血脂浓度，从而降低血压，当双歧杆菌数量减少，菌群呈现失调状态，诱导肾素释放，血压升高；多形拟杆菌向宿主提供营养物质，当其数量下降时，会发生代谢紊乱，并通过促炎机制诱发高血压[30]。近期的研究还表明，肠道菌群功能的失调还可能导致宿主出现高血压易感性[4]。

3 肠道菌群防治高血压的可行性

肠道菌群参与宿主的中枢、免疫、循环、消化系统中的众多生理病理过程，在临床疾病中可能具有潜在的转译作用。以肠道菌群为靶点作为高血压的诊治手段的相关研究，如抗菌药物干预、益生菌补充、粪便移植等是当下研究的热点。

早期，有学者通过给自发性高血压大鼠喂养酸奶，发现益生菌可影响血管紧张素转换酶活性[31]；笔者认为酸奶中的乳酸杆菌可以降低自发性高血压大鼠主动脉中血管紧张素转换酶的活性，从而降低血压。Ahrén等[32]发现，补充植物乳杆菌DSM 15313发酵的蓝莓，能显著降低经N-硝基-L-精氨酸甲酯诱导的高血压大鼠的收缩压和舒张压，并降低心血管疾病的发生风险。日本学者研究报道，老年高血压患者每天接受95 mL发酵乳可降低舒张压和收缩压[33]。Aihara等[34]分别将40名轻度高血压患者和40名血压正常人群作为实验组和对照组，实验组接受乳杆菌发酵乳12 g/d，对照组接受同剂量安慰剂，持续4周，结果实验组的收缩压和舒张压明显低于对照组。此外，关于口服益生菌对高血压的疗效亦有文献报道[35]：虽然部分益生菌经胃酸和肠液作用后会被灭活，但在确保其口服安全性的前提下，益生菌摄入足量时高血压患者仍可获益。益生菌调节血压的机制可能是与其抑制ACE活性，使后者不能转化为AngⅡ，且在益生菌发酵的过程中可将蛋白分解为低血压肽有关。但值得注意的是，在欧洲食品和药品安全局公布的一项审查中表示，没有足够的证据表明服用降压肽能降低高血压[35]。

除补充益生菌治疗外，Qi等[36]报道了1例应用广谱抗生素纠正免疫屏障功能，杀灭有害细菌,协助治疗难治性高血压成功的病例，说明抗生素能通过改善肠道菌群治疗高血压。

粪便移植纠正紊乱的肠道微生态的作用机制包括通过正常菌群调节宿主的免疫机能、对营养物质的竞争、抑制病原体的增长[37]。粪便移植对消化系统疾病、神经系统疾病的治疗效果较好，但目前暂无粪菌移植治疗高血压的相关临床报道。

4 不足与展望

综上所述，肠道微生态与高血压紧密相关。近几年在高血压与肠道微生态之间防治、检测技术等研究方面取得了一定的成就，但仍有一些不足，如：(1)虽已证明肠道微生态与高血压相关，但仍未清楚两者之间的因果关系；(2)目前的研究多局限于动物实验，缺乏大量的临床实验支持；(3)涉及肠道病理学、生理学的研究相对较少，影响因素考虑不全；(4)不能明确解释细菌、病毒等微生物进入循环系统后激活的免疫反应是否会引起高血压，高血压患者血液中是否存在独特的代谢物及这种代谢物能否用于防治高血压。鉴于此，未来应该从不同的途径，更科学地深入研究肠道微生态与高血压的相关性，以期在目前传统高血压防治方式外提供更多的潜在治疗方法。