2019 年度FFRCT 研究进展

蒋梦迪 张龙江

自2013 年Taylor 等[1]首次正式提出冠状动脉CT 血流储备分数（CT-derived fractional flow reserve，FFRCT） 的科学原理至今，FFRCT在冠心病（coronary artery disease,CAD）诊疗中已显示出重要价值。本刊2018 年第3 期刊发的FFRCT重点专题文章[2]对其基本原理等都有过详细介绍， 然而随着FFRCT发展日渐成熟， 特别是2019 年，FFRCT在以下几个方面的研究取得了很多突破性进展。

1 影响FFRCT 成功率的因素分析

FFRCT的诊断准确性如何是近年人们一直非常关注的问题，除了受到算法本身影响外，也受到冠状动脉CT 血管成像（coronary CT angiography,CCTA）图像采集等因素的影响。 以3D 计算流体动力学（computational fluid dynamics，CFD） 模 型FFRCT为例，在NXT 研究[3]和PLATFORM 研究[4]中，87%~88%的CCTA 影像能进行FFRCT分析，而在2015 年公布的PROMISE 研究[5]中，因为影像质量的限制，FFRCT的计算成功率只有67%。 Pontone 等[6]分析了ADVANCE 研究2 778 例和临床队列10 621 例，分别有2.9%、8.4%的病例计算失败， 最主要的原因是运动伪影造成的影像质量差， 其他原因包括影像噪声大、断层及钙化晕状伪影。 因此，为了获得符合计算要求的影像质量， 建议严格遵守心血管CT 指南的扫描，通过控制心率、缩短对比剂注射时间、减小层厚和重建视野、 使用双源CT 或覆盖范围广的扫描设备的优化扫描方案来提高FFRCT的成功率。

2 FFRCT 阈值的探索

FFR≤0.80 是有创性冠状动脉造影（invasive coronary angiography, ICA） 判断缺血的常用界值，Matsumura-Nakano 等[7]纳入93 例疑有冠心病病人的139 根血管，以FFRCT≤0.80 为阈值的特异度（59%）较低而假阳性率（41%）较高，相比之下FFRCT≤0.75具有较高的特异度（78%）和可接受的敏感度（86%）。与之前文献报道一样，此文以FFRCT≤0.80 为阈值，分析得出FFRCT在0.71~0.80 范围内的诊断准确性最差，说明FFRCT存在一个灰色区域，此时需结合病人的具体情况、临床症状、实验室指标等综合诊断。考虑到FFRCT在检测有血流动力学意义狭窄时可发挥“守门人”的作用，因此保持其较高的敏感度和较低的假阴性率可能比提高准确度和特异度更为重要， 使用一个带有灰色区域的合适的诊断算法可能比在日常临床应用中设置单个FFRCT阈值更实用，但是这一算法需要将来有大宗数据结果的证实。

3 FFRCT 的临床应用

3.1 FFRCT诊断效能的研究

3.1.1 新算法的诊断效能 从CFD 算法原则来看，基于管腔衰减梯度 （transluminal attenuation gradient，TAG）算法模拟出口边界的FFRCT诊断准确性高于Huo-Kassab 和Murray 算法[8]。 2019 年一项中国多中心研究[9]利用基于TAG 算法的FFRCT分析软件（即FFRuCT）进一步验证了该算法的诊断能力，结果显示，FFRuCT在病人水平诊断缺血特异性的受试者操作特征曲线下面积（AUC） 为0.92， 相比西门子FFRCT的AUC（0.83~0.91）[10-11]及HEARTFLOW 的AUC（0.87）[12]FFRuCT表现出相似的潜在诊断能力。FFRuCT的敏感度和特异度分别为89%和91%， 且与有创性FFR 的相关系数为0.69，FFRCT值在灰区病变和钙化病变中诊断缺血的能力均较CCTA 更高。

3.1.2 钙化病变的诊断效能 重度钙化斑块可引起严重的线束硬化伪影， 其影响对冠状动脉狭窄程度及血流动力学意义的评估， 也一直是CCTA 诊断的瓶颈。 FFRCT结合血流剪应力、血液流速等其他血流动力学指标， 可避免CCTA 从解剖信息对钙化斑块的单一评估，提高诊断准确性。 在一项NXT 亚组研究[13]中，通过钙化积分（Agatston score，AS）评估214例病人的冠状动脉钙化对FFRCT诊断效能的影响，结果显示FFRCT在重度钙化和中低钙化中有相似的诊断效能（AUC 分别为0.86 和0.92）。 2019 年一项MACHINE 研究[14]分析了314 例482 根血管，结果显示病人水平和血管水平FFRCT在每个区组间的准确度、敏感度、特异度差异均无统计学意义。 以血管为分析单位， 不论AS 的高低，FFRCT发现特异性缺血病变的诊断效能都优于CCTA，然而高积分组（AS≥400）FFRCT诊断效能低于中低积分组（AS<400）。 上述2 项研究结果的差别可能在于纳入病人冠状动脉钙化的严重程度不同，前者血管AS 均值为95，后者为187。 总之，FFRCT结合解剖与功能信息提高了对冠状动脉钙化病变缺血特异性狭窄的诊断效能，优于常规CCTA， 但是需要更多大规模的研究确定临床实践中适合计算FFRCT的AS 界值。

3.1.3 与其他功能影像检查的比较 FFRCT作为一种新的无创性功能检查方法， 具有广阔的临床应用前景， 对传统医学中负荷心肌灌注成像（myocardial perfusion imaging,MPI）的地位发出了挑战。PACIFIC亚研究[15]首次以有创FFR 为参考，直接将FFRCT与CCTA、单光子发射体层成像（SPECT）、正电子发射体层成像（PET）对照，比较各自诊断缺血性疾病的能力。FFRCT的敏感性优于CCTA、SPECT 和PET，准确性明显高于CCTA 和SPECT，特异性高于SPECT。在诊断分析中，FFRCT表现出与PET 相当的对心肌缺血的诊断作用。 这些数据表明，FFRCT可能比其他无创检查更有优势。 Dan-NICAD 亚研究[16]用心脏MR 负荷灌注成像（cardiac magnetic resonance stress perfusion imaging，CMRPI）和FFRCT预测稳定性胸痛病人的血运重建，两者准确性差异无统计学意义，但是FFRCT的敏感性高于CMRPI，而CMRPI 的特异性则高于FFRCT。 Li 等[17]研究表明，不论钙化斑块负荷如何，FFRCT和CT 灌注（CTP）有同样的诊断性能。但是按照病变狭窄程度分为≥70%和30%~69%两组，后者FFRCT的敏感度和特异度分别为100%和50%。相比之下，CTP 在≥70%和30%~69%两组中的诊断准确性均良好且高于FFRCT。 他们的研究结果提示，CTP 更适合于临界病变的血流动力学评估。 Pontone等[18]研究表明在中高危病人中，将FFRCT或CTP 与CCTA 联合均可显著提高诊断特异性和阳性预测值， 但两者诊断冠状动脉缺血的能力差异无统计学意义。 对于FFRCT和CTP 的选择或联合使用还需要前瞻性实验进一步研究。 总之，多数研究表明FFRCT在诊断冠状动脉缺血特异性狭窄方面与其他功能影像技术有同等或更高的价值。

3.2 FFRCT临床适应证

3.2.1 急性胸痛病人 越来越多的证据[5,19-20]支持无创FFRCT应用于稳定性胸痛病人， 而对于急性胸痛病人的关注甚微。 一项来自急诊FFRCT应用的研究[21]拓宽了FFRCT在急性胸痛病人的应用。 该研究收集了2 302 例急性胸痛病人，全部经CCTA 检查后将存在狭窄程度≥50%或≥26%伴高危斑块特征的病人随机分配到FFRCT组（297 例）和CCTA 组（258例），分析急诊应用FFRCT的可行性、安全性以及2组90 d 内的累积费用。 研究发现，由于算法的进步，急诊医生在病人完成CCTA 检查后得到FFRCT结果的时间从12.5 h 减少为2.5 h，与此同时FFRCT计算的成功率高达98.2%， 可见在急诊推广使用FFRCT是可行的。 与CCTA 相比，2 组在主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率、平均费用方面没有差异，但该研究中FFRCT阴性的病人血运重建率和费用明显降低，对于狭窄>50%的病人尤其显著。 急诊FFRCT的应用还需要进行前瞻性的大样本研究进一步验证其安全性和临床应用价值。

3.2.2 心肌桥病人 心肌桥指的是冠状动脉节段性走行于心肌纤维内，大多数病人可长期无症状，但部分病人可有心肌缺血表现，严重者可导致心绞痛、室性心动过速、急性冠状动脉综合征、心肌顿抑，甚至心源性猝死。 这可能与心肌桥所致的复杂的血流动力学改变有关。 Zhou 等[22-23]首次证实心肌桥远端FFRCT值较正常人明显降低，异常的FFRCT值与心肌桥的长度和收缩期狭窄程度密切相关， 且FFRCT异常的心肌桥病人更容易出现典型心绞痛症状。 在表浅组和纵深组、 短心肌桥和长心肌桥组之间，FFRCT对诊断心肌桥病人病变特异性缺血的性能差异无统计学意义。 一项研究[24]通过对188 例CCTA 检查显示左冠状动脉前降支心肌桥且无粥样硬化斑块的病人的3.2 年（中位时间）随访，结果发现FFRCT是左冠状动脉前降支心肌桥前端粥样硬化斑块形成的重要预测因子[24]。FFRCT能否更好地判断心肌桥病人的长期预后需进一步研究证实。

3.3 识别罪犯斑块 急性冠状动脉综合征或急性心肌梗死往往由高危冠状动脉斑块破裂所致， 早期甄别及干预高危斑块对于减少MACE 有重要意义。在EMERALD 试验[25]中，72 例急性冠状动脉综合征病人在发生急性胸痛前1 个月至2 年进行了CCTA检查， 比较了罪犯斑块和非罪犯斑块的高危斑块特征和血流动力学特征， 发现罪犯斑块有更多的高危斑块特征（80．3%和42.0%，P<0.001），血流动力学表现为FFRCT值较低，FFRCT差值、 壁剪切应力和轴向斑块应力较高。 因此， 在高危斑块解剖特征的基础上整合无创性血流动力学评估可以提高对未来急性冠状动脉综合征病人潜在罪犯斑块的识别。 正在进行的EMERALDⅡ试验将纳入1 200 名受试者，因此有望提供更多的证据。

3.4 指导多血管或多病变的血运重建 以有创FFR为参考，FFRCT在多支血管病变病人中表现出良好的诊断性能[26]。 SYNT AXⅢREVOLUTION 试验[27]显示， 在左主干或3 支冠状动脉病变病人中， 基于CCTA 和FFRCT信息选择血运重建策略与基于ICA做出的决策相似度高达92.8%。 在常规CCTA 的基础上增加FFRCT信息， 改变了7%病人的治疗决策，修改了12%的血运重建血管的选择[28]。 该研究也证实FFRCT可以指导冠状动脉搭桥手术方案[29]，但这仍需要更大样本的研究验证。 在一项包括22 例病人24 根连续性病变血管的研究中，Modi 等[30]提出一种FFRCT-P新算法，可以利用CCTA 影像计算出连续性病变中植入虚拟支架后残留病变的FFR，以便精准衡量连续病变中单个病变对血流的影响。因此，FFRCT-P可帮助甄选出连续性病变中需要行经皮冠状动脉介入治疗的病变。 未来FFRCT将无创提供多支血管病变或单支血管多处病变的病人解剖和功能综合评估， 为心脏介入医生和外科医生提供针对血运重建类型和方式的治疗建议。

3.5 评估冠心病病人的预后 稳定性胸痛是常见的临床症状， 通常需通过无创或有创的检查手段评估是否有冠心病并指导后续治疗。 ADVANCE 注册研究[31]是2018 年发表的一项真实世界的多中心前瞻性研究，共入组5 083 例可疑稳定性冠心病病人，所有病例均进行了CCTA 检查并至少有一处狭窄>30%。 研究人员先根据CCTA 结果给每例病人制定一项初步诊疗方案，随后进行FFRCT检测，之后再结合CCTA FFRCT的结果对诊疗方案进行调整， 最后改变了66.9%病人的诊疗方案。 90 d 随访结果发现FFRCT>0.80 的病人中无一例发生死亡、心肌梗死或紧急血运重建，表明FFRCT可明显减少不必要的ICA。2019 年的ADVANCE 注册研究发布了1 年的随访结果[32]，证实血运重建和心源性死亡或心肌梗死的发生率与FFRCT值呈负相关，FFRCT>0.80 与良好的中短期预后相关，该研究为FFRCT阴性病人延迟有创检查及血运重建提供了可靠依据。 NXT 研究[33]报道了中位随访时间4.7 年的结果，发现随访期间FFRCT阴性的稳定性冠心病病人均未发生MACE。 相比于CCTA 狭窄程度≥50%的病人，FFRCT≤0.80 的病人MACE 发生率更高（10.2%和15.7%，P=0.020），这种差异主要来自于非计划性血运重建。与CCTA 相比，FFRCT预测MACE 的能力更佳（C 指数0.52 和0.71，P=0.001）。 FFRCT的数值也能独立预测预后，FFRCT值每降低0.05 个单位，MACE 发生率就增加1.4 倍。上述研究结果再次证实了FFRCT在稳定性冠心病病人的短期和长期预后中有重要价值。 因此， 最新出版的FFRCT规范化报告专家推荐意见[34]推荐，对于FFRCT＞0.80 的病人直接行药物治疗， 无需进行后续有创检查。

4 小结

总之，FFRCT可实现对冠心病特异性缺血病灶解剖和功能的一站式评估，优于单纯CCTA，与有创FFR 有很好的相关性。2019 年，FFRCT不仅在算法和技术上有了进一步提升， 而且对于缺血性病变的诊断能力不亚于CTP 和SPECT， 适用于更广泛的人群，进一步证实了FFRCT在中长期预后的价值。随着越来越多的真实世界、前瞻性、随访研究的实施和发布，相信FFRCT作为ICA 检查的“看门人”会发挥越来越重要的作用。