水凝胶敷料治疗慢性创面研究进展

蔡伟杰 韩培

随着人民生活水平提高以及社会老龄化进展，老年人口、慢性疾病患者人数增加，慢性创面成为广泛存在的临床问题。慢性创面是指在机体皮肤及皮下组织损伤后，由于外部或内部因素作用，接受4周及以上的系统治疗后，仍无法通过自身组织修复过程达到结构及功能完整，且无明显愈合倾向的创面[1]。慢性创面存在迁移不愈、治疗时间长、治疗难度大、费用高、反复发作、致残率高等问题，使患者丧失正常的生活自理能力，给个人、家庭及社会造成沉重的负担。而水凝胶具有良好的亲水性及类细胞外基质结构，可能成为解决慢性创面愈合问题的理想敷料。

1 慢性创面

创面愈合是包括凝血期、炎症期、增殖期及重塑期的有序过程，以实现组织再生[2]。临床上常见因创伤、烧伤、放射性损伤、感染、糖尿病、动静脉功能不全、局部组织受压和恶性肿瘤等原因，影响组织床微环境，造成炎症细胞持续激活，局部缺血缺氧，炎症期延长，细胞增殖抑制，导致伤口愈合延迟，形成慢性创面[3]。目前广泛认同使用TIME原则进行慢性创面治疗：T指清创创面坏死组织(tissue)；I指控制炎症及感染(infection/inflammation)；M指保持创面正常湿度，维持肉芽组织生长和创面上皮化条件(moisture balance)；E指创缘处理(epidermis)。敷料对于创面保护及治疗具有重要作用，其中传统敷料如纱布、绷带等使用简单，价格低廉，但功能单一，且换药可能损伤创面，对组织条件复杂的慢性创面效果欠佳。而新型创面敷料如组织工程皮肤、凝胶敷料、泡沫敷料等不仅可以保护创面，防止细菌感染，而且具有良好的保湿、促伤口愈合等多种作用[4]。

2 水凝胶敷料特点

水凝胶是一种高度交联、以水为分散介质的亲水性网络结构，在过去60年间得到广泛研究，作为一种生物相容性材料，其在许多临床应用中显现出巨大潜力[5]。Wichterle等[6]提出创面保持湿润有助于愈合，并推荐使用亲水性凝胶覆盖创面。由于水凝胶具有生物相容性、软组织样含水量和类似于天然细胞外基质的三维多孔网络结构等独特性质，它成为一种理想的伤口敷料材料。水凝胶除了能有效保持创面愈合所需的湿润环境外，还是一种舒适且易于更换的材料，能有效缓解创面疼痛，降低伤口温度。水凝胶被广泛认为适用于各种创面愈合过程的所有阶段，具有无刺激性，不与生物组织发生反应，且对代谢物具有良好渗透性。目前已有多种天然或人工聚合物材料制成的水凝胶敷料产品进入临床使用，包括AQUACEL、TegaGel、Nu Gel等，它们具有止血、保湿、吸收渗出液、允许气体交换等多种功能。但目前慢性创面存在感染、缺血、缺氧等复杂情况，结构功能单一的普通水凝胶敷料不能满足需求，近年来多种新型多功能水凝胶敷料得到深入研究。

3 生物活性水凝胶敷料

生物活性水凝胶敷料能在保持创面湿润的同时，释放药物或其他生物活性物质，促进创面愈合。生物活性水凝胶敷料常见负载的活性物质包括抗菌剂、生长因子等，而这些活性物质释放可分为直接释放和刺激响应释放[7]。

3.1 负载抗菌剂的水凝胶敷料

感染是慢性创面形成的重要诱因之一，可诱导创面局部过度炎症反应，损伤组织，延长伤口愈合时间，严重者可导致致命的脓毒血症。而临床上全身应用抗生素会因创面局部血供不足而效果欠佳，且存在抗生素不良反应及细菌耐药的风险[8]。为了延长抗生素作用时间，减少给药次数，学者们通过物理包裹或化学交联方式使抗生素负载于水凝胶中，抗生素随水凝胶降解而释放。Gustafson等[9]研发的聚延胡索酸酯/甲基丙烯酸钠水凝胶带电荷凝胶基质，可负载超过500 μg/mg浓度的万古霉素，实现万古霉素局部创面缓释，有效杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。另有研究报道了一类新型化学交联氨基糖苷类抗生素水凝胶，其可响应细菌繁殖酸性环境，实现氨基糖苷类抗生素按需、可控释放[10]。

目前抗生素滥用引起的超级细菌等耐药细菌问题日趋严重，使得创面感染的抗生素治疗效果大打折扣，抗生素缓释水凝胶应用也受到限制。为解决此类问题，学者们积极探索负载新型抗菌剂如金属及氧化物微粒、抗菌肽及抗菌高分子等的水凝胶。纳米银微粒是当前研究最为广泛的抗菌金属微粒，具有极高的银溶出率和抗菌活性，可有效减少炎症反应，加快烧伤、压疮、溃疡及手术创口等创面愈合，目前国内外均有纳米银水凝胶敷料投入临床使用的报道[11]。而氧化锌(ZnO)是另一种研究广泛的金属氧化物微粒。Yadollahi 等[12]制备了羟甲基纤维素/ZnO 水凝胶，该水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌有较好的抗菌作用。

3.2 负载细胞或细胞因子的水凝胶敷料

慢性创面涉及过度炎症反应、成纤维细胞迁移和增殖能力受损、胶原形成与沉积异常、创面血管化和再上皮化受阻等问题，负载细胞或细胞因子的水凝胶敷料可有助于创面愈合与组织重建[1]。近年来，干细胞应用于慢性创面治疗备受瞩目，它可有效治疗严重烧伤软组织缺损及糖尿病、下肢静脉性溃疡等疾病导致的慢性创面。Oryan等[13]在大鼠烧伤模型中使用负载脂肪间充质干细胞(ADSC)的芦荟水凝胶治疗创面，结果显示可有效降低转化生长因子(TGF)-β1、白细胞介素(IL)-1β水平，减少炎症反应，促进创面血管新生，显著减少伤口瘢痕形成。此外，多种负载生长因子的天然及合成水凝胶已用于皮肤缺损及慢性创面治疗。Yenilmez等[14]构建负载表皮细胞生长因子(EGF)和蛋黄油的壳聚糖水凝胶，并应用于Wistar大鼠烧伤模型，结果显示实验组烧伤创面愈合速度快于1%磺胺嘧啶银治疗组。Kumar等[15]将碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)加入羟丙基壳聚糖乙酰化溶液，冻干后获得负载bFGF的水凝胶膜，用于治疗糖尿病小鼠创面。Regranex羟甲基纤维素水凝胶作为第一款经美国食品药品监督管理局(FDA)批准投入临床使用的凝胶敷料，可有效释放血小板衍生生长因子(PDGF)，加快下肢糖尿病神经性溃疡和褥疮创面愈合[16]。富血小板血浆(PRP)含有大量细胞因子，负载PRP的水凝胶在糖尿病、褥疮等慢性创面的临床治疗中具有独特优势。Zhang等[17]在研究中使用聚N-乙酰氨基葡萄糖水凝胶负载PRP，构建生长因子可控释放的水凝胶体系，在体内外实验中证明该水凝胶能促进成纤维细胞增殖，抑制成纤维细胞凋亡，并促进小鼠创面无瘢痕愈合。

4 可注射水凝胶敷料

在过去的研究中，水凝胶多是预先交联成型，需要侵入性外科操作处理所需覆盖创面，可能对组织造成损伤。Elisseeff等[18]于1999年报道水凝胶前体可通过注射器注入靶点，随后通过透皮光诱导原位交联成胶，有效减少侵入性操作对人体的损伤。可注射水凝胶自此在生物医药领域受到广泛关注。相比于预交联成型水凝胶，可注射水凝胶价格更为低廉，可根据创面形状构成非标准形状敷料，使用过程中患者不适感减少，同时溶解于水凝胶材料中的治疗药物不受注射过程剪切力影响，可发挥缓释作用。目前可注射水凝胶存在多种原位交联方式，包括利用局部微环境的pH值、温度变化，或外界刺激如光照，或自身免疫反应产生的酶解反应而发生固化，覆盖局部创面[5]。Koehler等[19]构建由聚乙二醇丙烯酸酯、丙烯酸和海藻酸盐构成的pH值敏感水凝胶，结果显示其可促进细胞2D、3D迁移，且凝胶溶胀率最高可达500%，可吸收慢性创面多余渗液，平衡pH值，加快创面愈合。Schmitt等[20]报道一种离子交联的海藻酸盐/0.1%聚乙二醇(PEG)/0.1%透明质酸(HA)复合水凝胶，可通过注射方式将负载的自体间充质干细胞(MSC)递送至创面，且能体外持续维持负载的MSC存活，并持续释放血管内皮生长因子(VEGF)和bFGF，对组织再生和再上皮化受阻的慢性创面具有良好的应用潜力。Yang 等[21]利用D-氨基葡萄糖合成了一种稳定、生物相容的超分子水凝胶，模拟正常糖蛋白；动物实验显示经超分子水凝胶处理的小鼠创面迅速愈合，且可一定程度抑制瘢痕形成。

5 智能水凝胶敷料

现有的水凝胶敷料多为被动式，无法主动响应创面微环境变化。这些被动式水凝胶敷料能在某种条件下释放抗炎药物、抗生素或抗菌化合物、细胞因子和吸收创面渗出液，加快创面愈合，但无法提供创面状态及其愈合程度的相关信息，需要患者不断就诊评估，且其释放的药物及因子浓度不随创面愈合程度变化而变化。而智能水凝胶敷料能实现创面微环境监控(包括pH值、湿度、温度、微生物情况等)，调节不同时空条件下的药物释放[22]。Tamayol等[23]将pH响应型染料添加到介孔二氧化硅颗粒，利用微流体纺丝技术将颗粒与柔性水凝胶纤维相结合，制成pH响应型水凝胶纤维用于医用胶带，以长期监测慢性创面pH值变化。Mostafalu等[24]使用复合纤维研制主动释放药物的水凝胶敷料，复合纤维核心为电加热器，外层水凝胶负载不同的药物与因子，不同复合纤维通过编织形成可佩戴的柔性敷料，每个复合纤维均由微控制器连接至智能手机，可独立触发任一复合纤维的药物释放；动物实验显示，该水凝胶敷料可有效促进糖尿病小鼠创面愈合。虽然智能水凝胶敷料的研究已取得一定的成效，但实现硬性传感器与柔性水凝胶敷料的有机结合，最终实现智能水凝胶敷料可穿戴，仍是目前临床面临的难题。

6 结语

目前水凝胶敷料种类多样，各类新型水凝胶材料不断问世，功能也日益完善，但与真正意义上理想敷料的目标还有一定的差距。水凝胶敷料可有效缓释抗菌剂，预防和治疗慢性创面感染，并一定程度上减少抗生素使用。而负载抗菌剂的水凝胶敷料可延长抗生素作用时间，减少给药次数；负载细胞或细胞因子的水凝胶敷料可促进细胞增殖，加快创面血管化与再上皮化，缩短伤口愈合时间。可注射水凝胶敷料相对于传统水凝胶敷料使用更加灵活，可紧密贴合创面。智能水凝胶敷料能在以上多种新型水凝胶敷料优势的基础上，实现创面愈合情况监测反馈及药物释放智能调控。