骨关节炎发病机制研究进展

许曼珊 姜婷 秦盈盈

骨关节炎(OA)是一种常见的慢性关节疾病，其特征是关节软骨侵蚀、骨赘形成、软骨下硬化及滑膜和关节腔内一系列生化、形态学改变。由于人口老龄化及肥胖人数增长，其发病率逐渐上升[1]，根据世界卫生组织统计，世界范围内60岁以上人群中有10%患有OA[2]。OA主要表现为关节疼痛及僵硬，可严重影响患者健康和生活质量，是成人致残的主要原因之一[3]。目前OA的主要治疗方法为缓解疼痛、阻止和延缓疾病进展、保护关节功能及改善生活质量，尚无有效根治方法，因此明确其发病机制十分重要。OA发病机制错综复杂，具体病理机制仍不十分明确，基于OA发病机制探索防治该疾病的有效方法是今后研究的方向。本文就近年来关于OA发病机制的研究进行综述，以期为OA发病机制阐明及临床诊疗提供参考。

1 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶(MMP)是一大类具有相似结构的蛋白酶，在细胞外基质的降解和重塑中具有重要作用。近年来研究发现，关节软骨中MMP增加是造成细胞外基质降解而引起关节软骨退变的重要原因。MMP可诱导软骨降解，造成胶原纤维变薄，加速裂解胶原成分，使紧凑的胶原排列松散，同时引起软骨基质肿胀，促进软骨变性，从而导致OA病变。

MMP-13及MMP-3均是降解软骨的主要胶原酶，可降解蛋白多糖、骨连接蛋白及Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ型胶原等[4]，被认为是OA发病中较为关键的蛋白酶。Ruan等[5]研究发现，膝关节OA患者血清MMP-13水平升高，且其与膝关节结构异常及血清炎症因子相关，提示MMP-13在OA中发挥的作用可能受炎性因子调控。有学者基于MMP-13在OA中表达水平升高，提出将血清MMP-13水平作为OA的标志物，但其可行性仍需进一步研究[6]。Wang等[7]则采用MMP-13抑制剂CL82198抑制OA小鼠模型关节软骨组织MMP-13的表达，结果Ⅱ型胶原蛋白和蛋白多糖表达增加，提示抑制MMP-13可能可有效减缓软骨破坏。目前部分研究着眼于MMP-13抑制剂的设计，但其在OA模型中的应用有待进一步探索[8-9]。Chen等[10]研究显示，OA患者滑膜组织MMP-3水平较正常人高，且其表达与OA严重程度呈正相关，提示MMP-3与OA病变关系密切。

MMP家族另一成员含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(ADAMTS)可在水解蛋白多糖的同时降解软骨，蛋白多糖合成与降解失衡会影响组织抗压能力，从而导致软骨破坏。ADAMTS-4、ADAMTS-5被认为是OA中重要的软骨降解酶。有研究敲除小鼠膝关节OA模型ADAMTS-4、ADAMTS-5，发现可阻止软骨退化[11]，表明ADAMTS在关节软骨退化中具有重要作用。Özler等[12]研究发现，膝关节OA患者滑膜液ADAMTS-4水平与OA进展显著相关。Larkin等[13]分别给予小鼠OA模型ADAMTS-4和ADAMTS-5特异性单克隆抗体治疗，发现针对ADAMT-4和ADAMTS-5的单抗均对OA软骨病变具有抑制作用，其中ADAMTS-5单抗抑制作用更强。

2 细胞因子

OA发病中，细胞因子可经催化刺激诱导软骨细胞产生MMP、一氧化氮(NO)和前列腺素(PG)等物质，导致细胞合成与分解代谢失衡，促使OA发生与发展。根据生物活性和炎症反应的作用，细胞因子可分为促炎性因子和抑炎性因子[14]。

促炎性因子包括多种白细胞介素(IL)如IL-1、IL-17及肿瘤坏死因子(TNF)-α等，IL-1有IL-1α、IL-1β两种亚型，其中IL-1β在OA发病中起重要作用。目前研究表明，IL-1β与受体结合后可诱导MMP降解关节软骨，减少蛋白多糖和胶原合成，同时诱导软骨及滑膜细胞产生IL-6、IL-8、NO和PG等炎症介质[15-16]，进一步导致软骨细胞破坏。Attur等[17]报道，OA患者血清IL-1β水平越高，关节疼痛、功能障碍及影像学进展的风险可能越高。Tang等[18]则在体外采用IL-1β诱导建立人OA软骨细胞模型，发现白藜芦醇可下调PG、TNF-α、NO、IL-6等炎症介质水平，同时抑制MMP-13、ADAMT-5等表达，拮抗IL-1β介导的OA炎症反应。与IL-1β相似，TNF-α也具有重要的促炎性作用。Lai等[19]研究发现，TNF-α可通过与IL-1β相同的核因子-κB(NF-κB)信号转导通路，诱导ADAMTS-7合成而降解软骨，同时介导PG等炎症介质的合成和分泌，导致软骨破坏，阻止软骨修复。Min等[20]研究表明，膝关节OA患者TNF-α水平与OA严重程度相关，提示其可能是预测OA严重程度的生物标志物。

抑炎性因子包括IL-4、IL-9、IL-10、转化生长因子(TGF)-β、胰岛素样生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)等多种生长因子。IL-4可抑制IL-1合成MMP，从而在软骨代谢中发挥保护作用，并可识别软骨细胞膜上可溶性白细胞介素-4受体(sIL-4R)，高浓度的sIL-4R可导致IL-4效应降低。陈文革等[21]研究发现，OA患者sIL-4R水平上升与OA严重程度相关，sIL-4R可能可作为OA的血清标志物。此外，IL-4和IL-10融合蛋白具有有效的软骨保护和抗炎作用，并可保护软骨免受滑膜组织介质破坏，促进软骨蛋白多糖合成，同时可能具有潜在的镇痛作用，但其具体作用机制尚不明确[22]。TGF-β在软骨修复中也具有一定作用，可选择性抑制胶原酶或蛋白聚糖酶，同时下调IL-1等促炎性细胞因子的表达而发挥保护作用。Zheng等[23]研究发现，小鼠颞下颌关节OA模型存在异常的TGF-β信号，抑制TNF-β1受体可减缓OA发展，提示TGF-β可能是OA发展的重要因子。Zeng等[24]在OA患者软骨标本中抑制IGF-2表达，发现IL-1β介导的MMP-13表达水平下降，提示IGF-2对软骨基质损伤具有保护修复作用。NGF是关节疼痛的重要信号因子，是类风湿关节炎(RA)发病机制中的关键调节物质。它在OA关节疼痛中也具有重要作用，可促进感觉神经元增殖，从而诱导关节疼痛发生[25]，通过拮抗NGF治疗OA的研究近年备受关注[26]。

OA发生发展与多种细胞因子相关，各细胞因子之间具有协同作用且相互影响，但其具体调节机制错综复杂，各细胞因子之间的关系尚待进一步研究阐明。

3 免疫反应

OA的许多临床表现及体征均提示滑膜炎症的存在，且其与RA相似，在OA滑膜组织中也存在巨噬细胞、T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞[27]。巨噬细胞参与炎症开启和消退，在炎症早期起重要作用。Blom等[28]研究发现，去除OA小鼠滑膜组织巨噬细胞后，其MMP-3和MMP-9表达均明显下降，提示滑膜组织巨噬细胞在OA软骨损伤中发挥一定作用，且这一作用可能通过MMP介导。Bondeson等[29]在体外实验中去除OA患者滑膜组织中的巨噬细胞，发现IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8、MMP-1及MMP-3均显著减少，提示巨噬细胞与OA滑膜炎症相关且与细胞因子相联系。有学者基于此提出，将巨噬细胞激活作为靶点可能可作为治疗OA的有效方法[30]。T细胞是滑膜炎症中另一类重要的免疫细胞[31]。Scotece等[32]研究发现，OA患者中活化的CD4+T细胞浓度较高，其可调节IL-6、IL-8等，从而参与OA病理过程。目前研究提示，多种亚群的T细胞，包括Th1、Th2、Th9、Th17、Treg细胞等，可通过不同的细胞因子干预OA病理过程，但其具体激活机制尚未明确[33-35]。

补体系统参与免疫反应激活途径中共同末端通路，主要为激活补体C3和形成C5b-9膜攻击复合物(MAC)。研究表明，补体在OA滑膜组织及滑膜液中表达增加，且MAC含量与滑膜炎症程度呈正相关[36]，提示补体激活在OA病理过程中也可能发挥一定的作用。

目前的研究逐步重视免疫反应在OA病理机制中的作用，免疫细胞和免疫活性物质均参与OA发病过程。Abou-Raya等[37]研究发现，甲氨蝶呤(MTX)治疗膝关节OA患者后，患者疼痛症状及影像学滑膜炎明显改善，表明通过免疫调节治疗OA的可行性。

4 基因

OA不是一种单纯的老化过程，遗传因素在OA病理过程中也发挥一定的作用，揭露OA易感基因对OA基因靶向治疗具有重要意义。Moon等[38]对OA患者及正常人进行相关基因的全基因组关联分析，发现OA存在基因拷贝数变异(CNV)，并定位6个相关基因位点，包括TMKS、CA10、POSTN、MAMDC2、KCND3、me3，提出可对这些基因进行进一步功能探索以明确基因间的联系。此外，部分研究发现在OA患者中，位于3p24.3染色体上的基因DVWA发生单核苷酸多态性(SNP)改变，其可干预OA软骨细胞基质相关蛋白表达，进而影响软骨代谢，同时与OA严重程度相关[39-40]，提示其具有预测OA进展的作用。

非编码单链小分子RNA(miRNA)也参与调节OA软骨细胞基因的表达。目前发现OA患者中失调的miRNA主要有miR-23b、miR-27b、miR-211、miR-16、miR-25、miR-149等，其可上调或下调OA软骨细胞基因表达[41]，干预OA发生发展。Yang等[42]研究发现，miRNA-448可下调IL-1β诱导MMP-13表达所致的软骨降解。上述研究均提示，miRNA参与OA发病机制且与MMP、细胞因子等相关，可能可作为OA诊断标志物及治疗新靶点。

对基因参与OA病理生理过程的深入研究可协助进一步阐明OA发病机制，对OA诊断及未来新的治疗靶点确定具有重要作用。

5 其他

长期以来，肥胖、性别等也被认为是与OA发病相关的重要因素。肥胖导致OA的原因为：一方面，肥胖可加重关节负荷，使负荷传导紊乱，软骨基质结构破坏，导致软骨细胞失去保护作用；另一方面，肥胖人群脂肪因子(包括瘦素、脂联素、抵抗素等)分泌增多，脂肪因子通过调节炎症和免疫参与OA发病，因此肥胖可使患者OA发生风险增加[43]。此外，OA发病人群中女性多于男性，可能与性激素水平改变相关，雌激素通过与雌激素受体(ER)、Ⅱ型胶原、细胞因子等相互作用参与OA发病。基于此，近年来陆续有研究提出将雌激素相关药物如ER调节剂用于OA治疗，其可能有助于预防OA发生[44-45]。

6 结语

OA严重影响患者生活质量，明确OA发病机制对OA的有效诊疗尤为重要，目前主要认为其发病机制与MMP、细胞因子、基因、免疫反应等多因素相关，相关研究已取得一定突破，但其发病机制错综复杂，仍需进一步探究，各因素间的联系有待进一步研究阐明，同时临床上基于其发病机制研发的新治疗靶点仍需深入探索。深化OA发病机制研究及寻找新的治疗靶点并应用于临床，是未来认识和治疗OA的方向。