肠道菌群对消化系统癌症发生发展的影响

宿文昱 归萌 裴浩田 卢丹

吉林大学白求恩医学部，吉林 长春130021

人体内微生物群包括细菌、病毒、原生动物、真菌和古细菌等多种微生物，微生物群的平衡为维持免疫系统的稳态发挥积极作用［1］。其中，胃肠道黏膜表面的菌群数量远高于人体细胞数量，主要由消化链球菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属、梭杆菌属、真杆菌属等专性厌氧菌组成，而乳酸杆菌属、肠杆菌属、肠球菌属、链球菌属等兼性厌氧菌则数量较低［2］。当体内肠道菌群动态平衡被打破时，将导致宿主与菌群间形成微生态失调，这与消化系统癌症的发生、发展有重要的关联［3］。消化系统癌症主要有食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌和胰腺癌等。研究显示，肠道菌群参与调节消化系统癌症发生发展的作用机制与遗传毒性、诱导氧化应激、造成宿主免疫系统紊乱和诱发慢性炎症等有关，其中胃癌、结直肠癌和肝癌的进展与肠道菌群的种类、占比及定殖有重要关联［4］。

1 胃癌

二十一世纪以来，虽然全球胃癌的发病率和死亡率呈下降趋势，但仍是主要的健康威胁之一，最新数据显示，2014年中国胃癌的发病率为30/10万，居于第二位，而死亡率为21.48/10万，居于第三位［5］。根据2018年美国癌症报告［6］，引起胃癌的因素包括：吸烟、幽门螺杆菌和EB病毒（Ep-stein-Barr virus，EBV）感染、高温高尘环境、肥胖、食用高盐腌渍食品和加工肉类食品等。

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，H.pylori）是胃癌的公认危险因素，H.pylori主要通过两个毒性因子即VacA和CagA来影响胃微生物群的组成，从而间接促进癌变。VacA是一种高分子量多聚体成孔蛋白，存在于所有H.pylori菌株中，其通过在上皮膜中成孔和抑制巨噬细胞和T细胞免疫功能而在人体胃中持久存在［7］。CagA是一种特异性蛋白，又称为细菌癌蛋白，可作为消化系统疾病和胃癌风险增加的标志物，其通过抑制上皮细胞的凋亡途径，从而引起细胞形态异常，包括细胞分散伸长和细胞极性丧失［8］。在以胃窦为主的胃炎中，H.pylori通过介导胃泌素分泌增加以产生更多胃酸，从而使患者更容易患十二指肠溃疡，但胃酸增多的同时可以保护患者免受胃癌的侵害；在以胃体为主的胃炎中，H.pylori通过炎症介质间接抑制酸的产生，使得胃腺逐渐丧失，从而引起萎缩性胃炎，与此同时，胃酸分泌减少使正常情况下能够被胃内酸性环境杀死的微生物得以存活［7］。Lertpiriyapong等［9］研究发现，H.pylori感染以及肠道菌群定殖使INS-GAS小鼠模型有更高倾向发生胃肠上皮内瘤变（gastrointestinal intraepithelial neoplasia，GIN）；体内某些特定的固有肠道菌群并不影响胃癌的进展，在H.pylori感染的小鼠中，3种受限制的特定共生菌群组合（altered schaedler’s flora，ASF）定殖与8种受限制的ASF定殖的小鼠发生GIN有相似的概率。一项为期七年的随访试验研究显示，在未发生癌前病变的H.pylori携带者中，根除H.pylori治疗能够显著降低受试者发生胃癌的概率；在已患胃癌的患者中，给予H.pylori根除治疗的试验组和使用安慰剂的对照组间未见明显差异，进一步分析表明，H.pylori根除治疗手段的治愈效果与患者是否发生癌前病变有关系［10］。根除H.pylori是否能恢复正常的胃内菌群组成以及恢复正常的胃内菌群是否会降低胃癌发生的风险，有待进一步研究。除H.pylori外，胃癌患者的硝酸盐还原菌（nitrate-reducing bacteria，NB）数量远高于对照组，其中伯克氏菌、肠埃希氏菌、乳酸杆菌和毛螺菌占比较高，但目前关于哪种细菌占主导地位并参与致癌作用尚未达成共识［11］。在未被H.pylori感染的胃癌患者中，Jo等［12］研究结果显示胃癌患者胃内的亚硝化细菌数量是对照组的两倍。同时，一些亚硝化细菌将胃液中的氮化合物转化为能够致癌的N-亚硝基化合物，这亦促进胃癌的发生发展，其中包括埃希氏菌、乳酸杆菌、硝化螺旋菌、梭菌、韦荣球菌、嗜血杆菌和葡萄球菌［13］。

此外，随着保守rRNA基因的DNA测序技术的进步，研究者发现人胃中存在复杂的微生物生态系统，对机体的免疫调控起着重要的作用，其菌群组成主要包括放线菌、拟杆菌、厚壁菌、梭杆菌和变形菌等，它们共同发挥着保护肠黏膜、生物屏障以及调理和促进免疫等重要功能。研究显示，乳酸杆菌和双歧杆菌及其裂解产物能够增强人体抗感染能力，其作用机制与激活淋巴细胞和促进分泌淋巴细胞因子等有关［14］。

2 结直肠癌

不健康的生活方式，食用加工肉类、红肉和乙醇饮料，缺乏运动锻炼，人口老龄化，农村城市化，污染等因素，使结直肠癌的发病率与死亡率均呈上升趋势［15］。世界卫生组织最新数据显示，结直肠癌患病率居男性第三位，女性第二位［16］。

早在1975年Reddy BS等［17］研究发现，通过化学诱导使无菌小鼠患上结直肠癌的概率只有20%，而使正常环境下生存的小鼠患上结直肠癌的概率高达93%。提示肠道菌可能在直肠癌的发生发展中起关键作用。Mai等［18］研究发现，低卡路里饮食（calorie restriction，CR）和在含高橄榄油的饮食基础上加用冷冻干燥的水果和蔬菜提取物（OFV）均可以改善ApcMin小鼠的固有肠道菌群组成并能够降低肠道腺瘤的发生风险，CR组和OFV组降低概率分别为57%和33%；OFV饮食结构中含有大量高纤维物质，而纤维素是一些有益肠道菌群主要代谢原料，从而影响肠道菌群组成结构。

牛链球菌（streptococcus bovis，Sb）是一组定殖在动物和人类肠道中的细菌，溶脂链球菌属牛链球菌Ⅰ型（streptococcus bovis biotypeⅠ，Sb-Ⅰ），研究发现溶脂链球菌与大肠腺瘤的发生发展有关［19］。Corredoira等［20］研究结果表明，Sb-Ⅰ病例组中大肠腺瘤占比超过2/3；Sb-Ⅰ病例组和Sb-Ⅱ（streptococcus bovis biotypeⅡ，Sb-Ⅱ）病例组中结直肠癌占比相差不大，分别为9.3%和7.7%（P=0.526）。Sze等［21］研究结果表明，结肠癌患者在接受治疗后其肠道菌群可部分恢复，且菌群组成与结肠正常的受试者相似（P<0.001）。溶脂链球菌与大肠腺瘤发生发展之间存在相关性，其与结直肠癌间的关系有待进一步研究［22］。

有研究表明，健康人粪便中的益生菌数量明显高于直肠癌患者，病原菌数量则正好相反［23］。患有结直肠癌合并肾小管腺瘤的受试者粪便样本中，产肠毒素脆弱拟杆菌、肠球菌、具核梭杆菌、卟啉单胞菌和链球菌、菌群数量较多，而双歧杆菌、乳酸杆菌和菌群数量较少［23］。其中，产肠毒素脆弱拟杆菌在结直肠癌组织中高度表达，其通过辅助性和调节性T细胞诱导炎症的发生，造成巨噬细胞屏障缺陷，产肠毒素脆弱拟杆菌进一步促进入侵宿主，破坏宿主的免疫功能，最终导致结直肠癌病变［24，25］。结肠癌患者的病变组织中亦零星存在具核梭杆菌和大肠杆菌（escherichia coli，E.coli）［26］；在乙氧基甲烷处理白介素-10缺乏的小鼠中，E.coli可以促进结直肠癌的进展，其作用机制可能与炎性核因子-κB（nuclear factor-kappa b，NF-κB）信号通路激活和T细胞介导的适应性免疫应答反应有关，异常的免疫反应在结肠癌的发生发展中起着关键作用。近年一项研究结果显示，肥胖患者体内脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）减少，而LPS可参与内毒素的代谢调节，从而影响肠道菌群参与介导的与结直肠癌有关的炎症反应［27］。

3 肝癌

过度饮酒，食用黄曲霉素污染的食品，糖尿病，肥胖症与肝癌的发病有着密切关系［16］。我国是乙肝病毒感染大国，肝癌的发病总人数占全世界50%左右，原发性肝癌是目前我国第四位常见恶性肿瘤及第三位肿瘤死因［28］。肝脏通过门静脉与肠道进行物质交换，肠道菌群的改变和肠上皮屏障功能的受损可导致宿主营养不良和肠道通透性增加［29，30］，进一步导致细菌代谢产物进入门静脉。通过Toll样受体（toll-like receptors，TLRs）引发相关炎症反应和肝纤维化［30］。动物研究表明，经由LPS激活TLR-4可以导致NF-kB介导的肝分裂原上皮调节蛋白和肝细胞生长因子增加，同时能够阻止肝细胞凋亡，避免肝纤维化和肝癌发生［30，31］。

梭状芽孢杆菌可促进次级胆汁酸脱氧胆酸的分泌，进而促进肝癌的发生发展［32］；同时，硝酸盐等代谢产物为肠杆菌等兼性厌氧菌提供生长所需的能量，从而造成菌群紊乱，进一步促进肝癌的发生发展和破坏宿主免疫反应［33］。一些细菌代谢物对宿主有益，如膳食纤维由肠道菌发酵产生的短链脂肪酸，可将伯胆汁酸代谢为仲胆汁酸，从而抑制肝癌的进展［34］。肠道菌群通过胆汁酸代谢控制CXC-趋化因子受体6（CXCchemokine receptor 6，CXCR6）自然杀伤（nature killer T，NKT）细胞的功能，抑制肝癌进展［35］。初级胆汁酸可增加CXCL16在肝窦内皮中的表达，而次级胆汁酸则会降低其表达；随着CXCL16表达增加，NKT细胞发生积聚，进一步诱导抗肿瘤产生［35］。Yoshimoto S等［36］研究发现，梭状芽孢杆菌是生成次级胆汁酸的主要调节剂，次级胆汁酸脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）能够造成DNA损伤，并诱导肝星状细胞释放促炎细胞因子以促进肝癌的发生发展。给实验小鼠注射抗生素后，能够降低肝炎、肝纤维化和肝癌发生的可能性，通过抗生素治疗减少产DCA的细菌有望降低肝癌发生的概率［31］。研究也发现慢性肝病患者的肠道菌群组成与健康受试者相比，其有益菌群数目减少，而病原菌群数目增加［37］。肝硬化患者的毛螺菌减少，而肠杆菌、梭杆菌、链球菌和韦荣球菌显著增多，随着疾病的进展，这些菌群组成的变化更加突出［29，37］。一项针对非酒精性脂肪肝相关的肝硬化和肝癌研究发现，肝癌组中受试者的拟杆菌和瘤胃菌数目增多，而双歧杆菌数目减少［38］；体外研究发现从正常人群粪便中提炼出的多种乳酸杆菌和双歧杆菌有抗铜绿假单胞菌和防止伪膜形成的作用，从而影响肝癌的发生和发展［39］。

综上，肠道菌群的变化直接影响胃癌、结直肠癌和肝癌等消化系统癌症的发生和发展。幽门螺杆菌和能产N-亚硝基化合物（N-nitroso compounds，NOCs）的有害菌群是增加胃癌患病率的危险因素；溶脂链球菌与大肠腺瘤发生发展之间存在相关性；梭状芽孢杆菌通过参与体内胆汁酸代谢，影响肝星状细胞释放促炎细胞因子，造成肝纤维化和肝硬化等肝脏损伤。因此，通过调节肠道菌群的组成来改善机体的生理病理状态在一定程度上能够达到预防和治疗目的。益生菌、合生元和粪菌移植等治疗手段可能成为预防或治疗胃肠道癌症的新方法，肠道菌群与消化系统癌症之间的确切关系仍需进一步探索，有望为未来临床实践和疾病的治疗提供新方法。