扩散峰度成像早期评估化学治疗鼻咽癌颈部淋巴结转移效果

郑德春，张潇潇，林 浩，赖国静，任 旺，陈 英，陈韵彬

(1.福建省肿瘤医院 福建医科大学附属肿瘤医院放射诊断科，2.放疗中心，福建 福州 350014)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma， NPC)患者首诊时颈部淋巴结转移率高达85%[1]，颈部淋巴结转移情况是对鼻咽癌患者进行临床分期、决定治疗策略和判断预后的重要因素。治疗后颈部淋巴结残存率及复发率约14%，仅次于鼻咽腔原发癌灶[2]。扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)采用非高斯分布模型分析和评估组织内水分子扩散情况，能较传统的基于高斯分布模型的扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)更真实准确地反映肿瘤组织的异质性和微环境状态，近年来已在诊断与鉴别诊断肿瘤及疗效评估等方面开展了多项DWI研究[3-4]。本研究探讨DKI早期评估新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy， NAC)对鼻咽癌颈部转移淋巴结疗效的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年12月—2018年6月38例于福建省肿瘤医院接受治疗的NPC患者。入组标准：①经病理证实鼻咽癌的初诊患者，咽后和/或颈部转移淋巴结最短直径≥1.50 cm；②无MR检查禁忌证。排除标准：咽后或颈部多枚淋巴结融合，淋巴结内存在明显坏死区域。本研究经院伦理委员会讨论批准(编号：FJCH-09911)，患者均签署NAC过程中额外接受MR检查的知情同意书。对所有患者依据PNC临床分期进行NAC，对12例给予奈达铂100 mg/m2(第1～3天)+吉西他滨1 000 mg/m2(第1和第8天)，21例给予奈达铂100 mg/m2(第1～3天)+紫杉醇135 mg/m2(第1天)，5给予顺铂100 mg/m2(第1～3天)+紫杉醇135 g/m2(第1天)。

1.2 仪器与方法 采用Philips Achieva TX 3.0T MR仪，16通道头颈联合线圈。分别于NAC前(开始治疗前7天内，DayPre)、治疗第4天(Day4)、治疗第1周期末(约第21天，Day21)和第2周期末(约第42天,Day42)对所有患者进行MR检查，扫描范围为鼻咽部和颈部。扫描序列及参数：轴位T2W TR 6 896 ms，TE 70 ms，FOV 230 mm×240 mm，层厚/层距5 mm/1 mm，层数36，成像时间2 min 23 s；轴位DWI TR 5 896 ms，TE 70 ms，FOV 230 mm×240 mm，层厚/层距5 mm/1 mm，层数为36，b值分别取0 s/mm2和800 s/mm2，成像时间 1 min 45 s；轴位DKI TR 4 190 ms，TE 71 ms，FOV 230 mm×240 mm，层厚/层距5 mm/1 mm，层数18，b值分别取0、500、1 000和1 500 s/mm2，成像时间4 min 49 s。

扫描结束后将DKI和DWI数据导入Philips后处理软件，分别分析DKI参数图和DWI表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)图，由1名具有4年头颈部影像学诊断经验的住院医师分别于目标淋巴结3个相邻最大层面上手动勾画ROI，分别计算平均扩散系数(mean diffusion, MD)、平均峰度系数(mean kurtosis, MK)和ADC值，将3个ROI的均值记为最终结果。

1.3 评估疗效 以T2WI确定符合入组标准的转移淋巴结，将每枚淋巴结视为一个观察对象。依据RECIST 1.1[5]，将淋巴结短直径定义为淋巴结最大横截面上最长径的垂直线。由同名医生测量和记录4次MRI显示的淋巴结短直径，并计算其退缩率。以Day42为研究终点，分析NAC对于转移淋巴结的近期疗效，将部分缓解(partial response, PR)和完全缓解(complete response, CR)者归入有效组(response group, RG)，将进展(progress disease, PD)和稳定(stable disease, SD)者归入无效组(non-response group, NRG)。

1.4 统计学方法 采用IBM 19.0统计分析软件。以±s表示计量资料。相关公式如下：淋巴结退缩率=(短直径Pre-短直径X)/短直径Pre×100%，ΔMDX=MDX-MDPre，ΔMKX=MKPre-MKx，ΔADCX=ADCx-ADCPre(x为对应MRI时间点)。对2组数据进行正态性检验及方差齐性检验，符合正态分布且方差齐时采用独立样本t检验，符合正态分布而方差不齐则采用Mann-WhitneyU检验，比较2组间疗效差异。绘制DKI及DWI参数的ROC曲线并计算AUC，以DelongTest比较ROC曲线下AUC的差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

38例患者中，7例中途退出，2例图像质量差予剔除，共29例患者共38枚淋巴结纳入本研究，其中男21例，女8例，年龄16～66岁，中位年龄44岁。

2个周期NAC后，38枚淋巴结中，RG 23枚，NRG 15枚。Day21和Day42RG淋巴结短直径及退缩率与NRG差异均有统计学意义，DayPre与Day4淋巴结大小差异无统计学意义(表1)。

RG 组与NRG组间MD4值、MD21值及相应ΔMD差异均有统计学意义(P均<0.05)，NRG组ADC4值低于RG组(P=0.02)， 2组间其余DKI及DWI参数值差异均无统计学意义(表2～4)。图1示2组典型患者接受2周期NAC前后转移淋巴结的DKI和DWI参数变化，相应淋巴结退缩率分别为1.02%和44.63%。绘制MD4和ADC4的ROC曲线(图2)，相应AUC值分别为0.75和0.73。诊断特异性(86.7%)相同时，MD4的诊断敏感度大于ADC4(表5)，而ROC曲线的AUC差异无统计学意义(Z=0.32，P>0.05)。

表1 2组鼻咽癌转移淋巴结短直径及退缩率

表2 2组间转移淋巴结治疗前后MD值 (×10-3 mm2/s, ±s) 比较

表2 2组间转移淋巴结治疗前后MD值 (×10-3 mm2/s, ±s) 比较

组别MDDayPreDay4Day21ΔMDΔMD4ΔMD21NRG组(n=15)1.06±0.171.13±0.131.19±0.210.06±0.220.13±0.13RG组(n=23)1.10±0.151.31±0.201.41±0.310.20±0.210.31±0.32t/U值1.213.162.452.132.11P值0.420.010.020.050.04

图1 2组典型患者NAC前后淋巴结MRI参数变化图 A.患者男，40岁，鼻咽癌T4N1M0 IVa期(NRG),右咽后淋巴结DayPre、Day4、Day21和Day42的MD值分别为0.93、1.14、0.93和1.03×10-3 mm2/s，MK值分别为1.13、1.24、1.08和1.20，ADC值分别0.83、1.03、0.83和0.95×10-3 mm2/s； B.患者女，58岁，鼻咽癌T4N2M0 IVa期(RG),右颈IIa组淋巴结DayPre、Day4、Day21和Day42的MD值分别为1.07、1.34、1.75和2.02×10-3 mm2/s，MK值分别为1.16、1.03、1.02和0.68，ADC值分别0.92、1.01、1.15和2.04×10-3 mm2/s

表3 2组间转移淋巴结治疗前后MK值(±s) 比较

表3 2组间转移淋巴结治疗前后MK值(±s) 比较

组别MKDayPreDay4Day21ΔMKΔMD4ΔMD21NRG组(n=15)1.20±0.151.15±0.121.07±0.100.05±0.140.13±0.09RG组(n=23)1.20±0.131.09±0.101.04±0.120.11±0.110.16±0.16t/U值0.571.781.071.340.97P值0.960.090.410.130.52

表4 2组间转移淋巴结治疗前后ADC值(×10-3 mm2/s, ±s) 比较

表4 2组间转移淋巴结治疗前后ADC值(×10-3 mm2/s, ±s) 比较

组别ADCDayPreDay4Day21ΔADCΔADC4ΔADC21NRG组(n=15)0.81±0.090.92±0.120.90±0.140.10±0.120.09±0.10RG组(n=23)0.79±0.080.83±0.090.85±0.090.08±0.050.10±0.07t/U值1.992.671.011.830.76P值0.080.020.190.260.83

表5 MD4和ADC4预测NPC转移淋巴结化学治疗疗效的诊断效能比较

图2 MD4和ADC4预测NAC治疗PNC转移淋巴结2个周期疗效的ROC曲线

3 讨论

约40%～50%的NPC患者以颈部淋巴结肿大为首诊症状，其中MRI检出颈部(包括咽后)淋巴结转移率大于70%[1,6]。颈部淋巴结转移是预测NPC预后不良的独立因素之一[7]。既往研究[3-4,8]多为分子与功能MRI技术在肿瘤诊疗领域的应用。现已证实传统DWI可早于形态学改变预测放射治疗及化学治疗对于恶性肿瘤的疗效[4,9]。本研究发现淋巴结的DKI和DWI定量参数于开始NAC第4天即发生改变，提示MD4和ADC4可早于形态学退缩预测NAC早期疗效，且RG 组与NRG组2组间Day4的MD值和ADC值差异具有统计学意义，表明治疗早期淋巴结内瘤细胞即已发生DNA损伤与细胞坏死崩解，使细胞外间隙增大，水分子扩散运动受限、减弱，ADC值和MD值升高，转移淋巴结缩小。

DKI和DWI均可用于预测治疗肿瘤效果，而DKI评估NPC和直肠癌治疗效果优于DWI[10-11]，原因可能由于DKI能较DWI更为准确地量化反映肿瘤组织内的水分子扩散情况。有学者[12]采用DKI和DWI比较观察全身多个器官，认为DKI评估组织微结构的价值高于DWI。本研究绘制DKI及DWI参数ROC曲线，结果显示DKI预测NAC对于NPC颈部转移淋巴结的疗效的效能大于DWI，而2条ROC曲线的AUC差异无统计学意义。既往研究[13]认为NPC原发灶与区域淋巴结治疗后反应和复发率并不相同，可能与其血液供应和微环境不同有关。

本研究RG 组与NRG组只间治疗前后各时间点MK值差异均无统计学意义，与既往研究[10-11]结果一致。既往研究[14]表明MK值可用于预测化学治疗肝癌的疗效，或与b值大小有关。DKI选择不同b值时，对于前列腺癌的观察结果也不相同[15]。

本研究的局限性：①未将NPC患者的其他转移淋巴结纳入研究；②无病理结果；③样本量小。

综上所述，DKI可用于早期预测NAC 对于NPC颈部转移淋巴结的疗效效果，有望为临床个体化治疗NPC提供新的参考依据；MD是预测NAC早期效果的良好指标。