不同剂量左甲状腺素治疗妊娠合并甲状腺功能减退症疗效评价

张玲，牛建生

榆林市第二医院内分泌科，陕西 榆林 719000

妊娠合并甲状腺功能减退症的发病率为0.5%~1.4%，是一种常见的妊娠期疾病，其对孕妇和新生儿均有较大的影响[1]。对于孕妇而言，可能引起早产、流产等不良的妊娠结局，甲减也会影响血脂和叶酸水平，增加孕妇心血管疾病风险及影响子代神经的正常发育[2]；对于新生儿而言，可影响其大脑的发育，严重者甚至可出现大脑神经的不可逆损伤[3]。左旋甲状腺素片是临床上治疗妊娠合并甲减的首选药物，取得了较好的效果，但是关于其使用时的剂量选择的报道尚不多见。本研究主要探讨不同剂量的左甲状腺素治疗妊娠合并甲状腺功能减退症患者的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年7 月至2018 年7 月期间就诊于榆林市第二医院内分泌科的110例妊娠合并甲状腺功能减退症患者为研究对象，其中初产妇82例，经产妇28 例，年龄平均(26.37±4.38)岁，孕周平均(16.98±2.69)周，体质量指数平均(23.52±2.77) kg/m2。采用随机数表法将患者分为大剂量组和小剂量组，每组55 例。两组患者的一般基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者的一般基线资料比较

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准 (1)符合参考文献[4]相关诊断标准；(2)经影像学明确为单胎妊娠；(3)近1个月未接受免疫抑制剂及激素用药；(4)对本研究药物无过敏反应。

1.2.2 排除标准[5](1)妊娠前即存在甲状腺疾病；(2)伴有其他脏器功能障碍或系统疾病；(3)合并其他免疫性疾病、内分泌疾病或肿瘤；(4)体质量指数>30 kg/m2；(5)有严重的精神障碍无法配合治疗。

1.3 治疗方法 两组患者均予以左甲状腺素钠片(德国默克公司，规格50 μg)口服治疗，小剂量组起始剂量25 μg/d，2周后增加至50 μg/d，维持治疗，连续服用8 周；大剂量组起始剂量50 μg/d，2 周后增加至100 μg/d，4 周后增加至150 μg/d，维持治疗，连续服用8周。

1.4 观察指标 (1)甲状腺功能、血脂及叶酸指标：分别于患者治疗前1 d 及分娩后隔天取清晨空腹静脉血。采用发光免疫法检测甲状腺功能指标，包括促甲状腺素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)、抗甲状腺过氧化物酶自身抗体(TPOAb)；采用氧化酶测定法检测血脂指标，包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；采用放射免疫法检测叶酸水平。(2)新生儿发育情况：记录并对比两组新生儿出生6 个月后的婴幼儿发育量表(BSID)、智能发育指数(MDI)、运动发育指数(PDI)[6]。(3)观察两组治疗期间药物不良反应情况及妊娠结局。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t 检验，计数资料比较采用χ2检验，均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的甲状腺激素水平比较 两组患者治疗前TSH、FT3、FT4、TPOAb 比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的TSH、TPOAb均较治疗前明显降低，且大剂量组降低较小剂量组更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的甲状腺激素水平比较

表2 两组患者治疗前后的甲状腺激素水平比较

注：与小剂量组治疗后比较，aP<0.05。

组别大剂量组TPOAb(U/mL)62.09±15.52 23.20±6.38a 17.188<0.01 60.86±16.14 30.85±7.93 12.376<0.01例数55小剂量组55时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值TSH(mU/L)16.95±4.41 2.49±0.43a 24.202<0.01 16.40±4.52 2.61±0.51 22.483<0.01 FT3(pmol/L)5.67±1.26 5.78±1.34-0.444 0.659 5.70±1.27 6.09±1.26-1.617 0.112 FT4(pmol/L)15.47±2.53 16.28±2.11-1.823 0.074 15.39±2.62 16.35±2.29-2.046 0.051

2.2 两组患者治疗前后的血脂和叶酸水平比较 两组患者治疗前的TG、TC、LDL-C、HDL-C 及叶酸比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的TG、TC、LDL-C均较治疗前明显降低，HDL-C、叶酸较治疗前明显升高，且大剂量组明显优于小剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血脂和叶酸水平比较

表3 两组患者治疗前后的血脂和叶酸水平比较

注：与小剂量组治疗后，aP<0.05。

组别大剂量组例数55小剂量组55时间治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值TG(mmol/L)1.77±0.26 1.42±0.22a 7.621<0.01 1.78±0.27 1.63±0.24 3.079<0.01 TC(mmol/L)6.19±0.65 4.47±0.59a 14.531<0.01 6.21±0.62 4.99±0.56 10.830<0.01 LDL-C(mmol/L)3.36±0.48 2.69±0.34a 8.447<0.01 3.38±0.47 3.01±0.32 4.826<0.01 HDL-C(mmol/L)1.13±0.22 1.82±0.39a-11.428<0.01 1.14±0.22 1.37±0.26-5.008<0.01叶酸(ng/mL)9.39±1.78 13.79±2.22a-11.468<0.01 9.36±1.58 11.37±2.01-5.830<0.01

2.3 两组患者的妊娠结局比较 大剂量组患者的不良妊娠结局发生率为20.00%，与小剂量组的32.73%比较，差异无统计学意义(χ2=2.295，P>0.05)，见表4。

表4 两组患者的妊娠结局比较(例)

2.4 两组新生儿的发育评分比较 大剂量组新生儿出生6个月的BSID、MDI、PDI评分明显优于小剂量组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组新生儿的发育评分比较(分

表5 两组新生儿的发育评分比较(分

组别大剂量组小剂量组χ2值P值例数55 55 BSID 121.21±7.96 114.41±6.17 5.007<0.01 MDI 122.74±8.62 116.21±6.39 4.513<0.01 PDI 119.73±9.54 112.95±7.47 4.150<0.01

2.5 两组患者的药物不良反应比较 治疗期间大剂量组共出现12例药物不良反应，分别为5例心悸、4例恶心、3例失眠多汗，不良反应发生率为21.82%；小剂量组共出现5例药物不良反应，分别为3例心悸、1例恶心、1例失眠多汗，不良反应发生率为9.09%。小剂量组患者的药物不良反应发生率明显低于大剂量组，差异有统计学意义(χ2=3.409，P=0.040<0.05)。

3 讨论

3.1 妊娠合并甲状腺功能减退症的病因及危害 妊娠合并甲状腺功能减退症是一种以甲状腺激素合成分泌水平不足为特点的一种常见的妊娠期疾病，其发病率近年来呈升高趋势[6]，目前其病因尚未明确，可能为妊娠期间内分泌系统活跃导致甲状腺激素轴处于应激状态，对碘的需求增高，使得TSH 反馈性增高[7]。甲状腺激素在调节生长发育和各系统器官的代谢中起着重要作用，尤其是胎儿生长发育期间大多数依靠母体的甲状腺激素。如果母体的甲状腺激素水平低下，不仅会影响母体本身，导致不良妊娠结局的发生及血脂的异常从而增加心肌损伤风险[8]。

3.2 妊娠合并甲状腺功能减退症的治疗 《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[9]中明确指出甲减会增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险，L-T4 达标治疗可显著提高亚临床甲减孕妇后代的智力。同时美国甲状腺协会指出，对于血清TSH>10 mU/L 的孕妇，为了降低胎儿致畸风险，建议在孕12周前给予左旋甲状腺素片治疗[10]。

3.3 左甲状腺素治疗妊娠合并甲状腺功能减退症的剂量选择 目前左旋甲状腺素片作为妊娠合并甲状腺功能减退症的首选用药已毋庸置疑，主要在于剂量的选择上，参考文献较少且各家说法不一[11]。本研究中，治疗后的甲状腺激素水平对比，TSH、TPOAb均较治疗前明显降低，且大剂量组优于小剂量组。TPOAb是甲状腺功能的免疫指标，与TSH都是甲状腺功能的重要指标，TPOAb的升高可通过胎盘从而影响胎儿生长发育。研究表明，大剂量的左旋甲状腺素片可显著改善患者甲状腺功能[12]。不仅如此，本研究也表明大剂量的左旋甲状腺素片可以改善患者的血脂和叶酸水平。妊娠期间血脂水平增高可增加血液黏稠度，形成血栓则有可能通过胎盘影响妊娠结局[13]。叶酸是胎儿神经发育的重要物质，影响神经元DNA和RNA的合成，是胎儿时期必需的营养物质[14]。叶酸水平的低下不仅会影响胎儿的神经发育，还会导致不良妊娠结局的发生[15]。本研究中大剂量组患者的不良妊娠结局发生率为20.00%，低于小剂量组的32.73%，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。而新生儿出生6个月后大剂量组的BSID、MDI、PDI评分均优于小剂量组。这充分说明了大剂量左旋甲状腺素片可以通过改善患者的甲状腺功能、血脂及叶酸水平，从而降低不良妊娠结局发生率，提高新生儿神经生长发育水平。但可能是用药量较大的原因，本研究中大剂量组治疗期间大剂量组药物不良反应发生率明显高于小剂量组。

综上所述，左旋甲状腺素片治疗妊娠合并甲状腺功能减退症患者时提高用药剂量可显著改善患者甲状腺功能，降低血脂和提高叶酸水平，可以一定程度的避免不良妊娠结局的发生。