血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ在血管性痴呆中的表达及与神经功能、预后的关系

李建瑞，马冉冉，樊新红，袁博博

1.兵器工业521医院神经内二科，陕西 西安 710065；

2.西安市第九医院神经内科，陕西 西安 710054

血管性痴呆(vascular dementia，VD)指由脑血管病变引起的痴呆，可导致患者认知功能渐近性降低、记忆力、注意力及定向力减退，严重影响患者身心健康及日常生活[1-2]。相关研究指出，VD 为迄今为止唯一可防治的痴呆类型，若患病早期能及时发现，并给予合理有效治疗，可避免病情进展至不可逆的VD晚期阶段，对改善患者预后具有重要意义[3]。近年来，随着临床对VD的深入研究，发现氧化应激可增加脑血管损伤，在VD 的病理损伤中具有重要作用[4-5]。此外，VD 发病的主要病理基础为血脑屏障功能损伤，研究显示，炎症因子的过度表达可增加血脑屏障功能损伤，与VD 的发生密切相关[6]。基于此，本研究旨在分析血清丙二醛(maleic dialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、白细胞介素-1β (interleukin 1β，IL-1β)、干扰素-γ (interferon γ，IFN-γ)在VD 中的表达及其与神经功能、预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月至2019 年1 月兵器工业521 医院98 例VD 患者作为研究组，另选同期98例健康体检者为对照组。两组受检者的性别、年龄、体质量、合并症等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准。

表1 两组受检者的一般资料比较

表1 两组受检者的一般资料比较

组别例数男/女(例)年龄(岁)体质量(kg)心功能分级[例(%)]研究组对照组χ2/t值P值98 98 40/58 45/53 0.519 0.471 65.73±6.12 64.19±5.40 1.868 0.063 63.97±7.61 65.43±7.70 1.335 0.183高血压26(26.53)22(22.45)0.441 0.506糖尿病15(15.31)11(11.22)0.710 0.400高血脂20(20.41)16(16.33)0.544 0.461

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准 (1)研究组患者均符合VD诊断标准[7]；(2)近3 周内无感染性疾病；(3)临床资料完整；(4)患者知晓本研究，已签署同意书。

1.2.2 排除标准 (1)血液系统疾病患者；(2)恶性肿瘤患者；(3)合并其他脑血管疾病者；(4)严重心肺功能障碍者；(5)严重消化系统疾病患者；(6)不能配合完成研究者。

1.3 方法

1.3.1 指标检测 采集两组受检者晨起空腹状态下外周静脉血3 mL，以3 000 r/min转速离心(半径8 cm)处理10 min后取血清，采用酶联免疫吸附试验测定血清IL-1β、IFN-γ水平，采用羟基法测定血清SOD 水平，采用硫代巴比妥酸法测定血清MDA 水平。相关试剂盒购自北京方程生物科技有限公司。

1.3.2 病情评估、治疗及预后评估方法 (1)病情评估：治疗前，根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评估研究组VD 患者病情程度，总分范围0~42 分，0~1 分为正常，2~4 分为轻度，5~20 分为中度，21~42 分为重度[8]。研究组患者病情程度为：重度36 例，中度42 例，轻度20 例。(2)治疗方法：研究组所有VD 均采用神经功能调节剂、促脑细胞代谢药物、脑血管扩张剂等药物治疗，对于合并高血压、糖尿病、高血脂患者，给予控制血压、降糖、降脂等对症治疗。(3)预后评估：出院3 个月后评估预后，根据日常生活能力量表(ADL)评分评估，总分范围0~100 分，61~99 分为Ⅰ级(轻度功能障碍)，41~60 分为Ⅱ级(中度功能障碍)，0~40 分为Ⅲ级(重度功能障碍)[9]。

1.4 观察指标 (1)比较两组受检者入组时的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平；(2)分析VD 发病的影响因素；(3)对比治疗前不同神经功能缺损程度VD患者的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平；(4)对比出院3个月后不同预后VD患者的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平；(5)分析治疗前血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平与VD患者神经功能、预后的相关性；(6)评估治疗前血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平对VD患者预后为Ⅲ级的预测价值。

1.5 统计学方法 数据处理采用SPSS22.0 软件，计数资料比较采用χ2检验，计量资料符合正态分布，以均数±标准差表示，组间两两比较采用t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t 分析，通过Logistic 进行多因素回归分析，采用Spearman进行相关性分析，采用ROC曲线分析预测价值，均以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受检者的血清MDA、SOD、IL-1 β、IFN-γ水平 研究组患者的血清MDA、IL-1β、IFN-γ水平明显高于对照组，血清SOD 水平明显低于对照组，差异均有显著统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 两组受检者的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平比较

表2 两组受检者的血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ水平比较

组别研究组对照组t值P值例数98 98 MDA(nmol/mL)6.59±0.71 4.06±0.42 30.361<0.01 SOD(U/mL)86.27±10.95 129.73±18.51 20.005<0.01 IL-1β(pg/mL)67.90±9.08 45.21±7.14 19.446<0.01 IFN-γ(pg/mL)194.64±14.31 131.59±9.75 36.046<0.01

2.2 VD 发病的影响因素 经Logistic 回归分析发现，血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ均为VD 发病的重要影响因素(P<0.05)，见表3。

表3 VD发病的影响因素

2.3 不同神经功能缺损程度VD患者的血清各项指标水平比较 重度VD 患者的血清MDA、IL-1β、IFN-γ水平较中度、轻度患者高，中度患者较轻度患者高，血清SOD水平较中度、轻度患者低，中度患者较轻度患者低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 不同神经功能缺损程度VD患者的血清各项指标水平比较

表4 不同神经功能缺损程度VD患者的血清各项指标水平比较

注：与中度组比较，aP<0.05；与轻度组比较，bP<0.05。

组别重度组中度组轻度组F值P值例数36 42 20 MDA(nmol/mL)9.30±0.84ab 5.28±0.59b 4.47±0.42 478.541<0.01 SOD(U/mL)62.03±20.46ab 93.72±17.69b 114.25±16.37 57.078<0.01 IL-1β(pg/mL)87.17±7.59ab 59.28±6.83b 51.32±6.27 223.354＜0.01 IFN-γ(pg/mL)219.23±15.38ab 185.16±11.07b 170.28±9.36 118.721<0.01

2.4 不同预后VD患者血清各指标水平比较 VD患者预后情况为Ⅰ级34例，Ⅱ级44例，Ⅲ级20例。Ⅲ级患者血清MDA、IL-1β、IFN-γ水平较Ⅱ级、Ⅰ级患者高，Ⅱ级患者较Ⅰ级患者高，血清SOD水平较Ⅱ级、Ⅰ级患者低，Ⅱ级患者较Ⅰ级患者低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 不同预后VD患者的血清各指标水平比较(

表5 不同预后VD患者的血清各指标水平比较(

注：与中度组比较，aP<0.05；与轻度组比较，bP<0.05。

组别Ⅲ级患者Ⅱ级患者Ⅰ级患者F值P值例数20 44 34 MDA(nmol/mL)8.04±0.74ab 7.06±0.52b 5.13±0.36 224.323<0.01 SOD(U/mL)68.14±22.36ab 81.62±16.29b 102.95±14.87 28.602<0.01 IL-1β(pg/mL)82.78±7.82ab 67.52±6.73b 59.64±6.07 74.175<0.01 IFN-γ(pg/mL)216.59±15.13ab 196.27±9.05b 179.62±8.24 81.846<0.01

2.5 血清各指标水平与VD患者神经功能、预后的关系 Spearman 相关分析可知，血清MDA、IL-1β、IFN-γ水平与VD 患者神经功能、预后呈负相关，血清SOD水平与VD患者神经功能、预后呈正相关(P<0.05)，见表6。

表6 血清各指标水平与VD患者神经功能、预后的关系(n=98)

2.6 血清各指标评估VD患者预后的ROC分析 经ROC分析，血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ评估VD患者预后为Ⅲ级的AUC分别为0.855、0.690、0.843、0.672，当血清MDA>7.50 nmol/mL时，其评估VD患者预后为Ⅲ级的敏感度为90.00%，特异度为81.82%，见表7、图1。

表7 ROC分析结果

图1 ROC曲线

3 讨论

VD多见于中老年群体，我国VD发病率为1.1%~3.0%，且呈逐渐升高趋势[10]。若能及时明确患者病情程度、通过相关指标预测疾病结局，利于临床制定针对性治疗及干预措施，有助于改善治疗效果[11]。

近年来研究指出，脑血管损伤参与VD 的发生发展[12-13]。氧化应激是引起、促进脑血管损伤的重要因素，氧自由基可通过过氧化作用损伤神经元细胞膜中的不饱和脂肪酸，从而改变细胞膜表面Na+-K+-ATP泵活性，并影响修饰N-甲基-D-门冬氨酸受体的表达，损伤神经元，加重VD病情[14-15]。MDA、SOD均为反映氧化应激程度的重要标志物，本研究通过发现，VD患者血清MDA异常升高，血清SOD异常降低，且与患者病情程度、预后存在密切相关性。MDA属于脂质代谢产物，可直接反映机体内脂质过氧化的强度及速率，间接反映组织受自由基损伤程度。国内外多项研究表明，VD患者血清MDA水平呈异常高表达状态[16-18]。SOD作为一种重要的抗氧化酶，具有高效清除机体内氧自由基的作用。LI 等[19]发现，VD 模型大鼠的海马组织中，SOD 活性明显降低，并指出SOD 是退行性疾病在病理学方面的一个重要标志物。

此外，炎症因子的过度表达与VD 的发生发展密切相关。本研究发现VD 患者血清IL-1β、IFN-γ水平表达异常升高，且与VD患者神经功能、预后呈明显负相关关系。董春瑶[20]研究指出，IFN-γ为重要的Th1类促炎症细胞因子，具有强效调节机体免疫功能的作用，同时能抗细胞增殖，正常脑组织内IFN-γ无表达，而VD 患者脑组织发生缺氧性损伤，引起IFN-γ水平升高。IL-1作为单核细胞、内皮细胞等在炎症反应中产生的细胞因子，其存在形式为IL-1α和IL-1β[21]。丁彬彬等[22]研究显示，VD患者血清IL-1β水平呈明显高表达状态。且经Logistic 回归分析发现，血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ均为VD发病的重要影响因素。充分表明血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ在VD发病中具有重要作用，与VD 患者病情程度及预后具有密切相关性。

本研究进一步经ROC 曲线分析发现，血清MDA评估VD 患者预后为Ⅲ级的AUC 为0.855，大于SOD(0.690)、IL-1β(0.843)、IFN-γ(0.672)，当血清截断值>7.50 nmol/mL 时，其评估VD 患者预后为Ⅲ级的敏感度为90.00%，特异度为81.82%。提示血清MDA、SOD、IL-1β、IFN-γ对VD 患者预后为Ⅲ级，具有较高预测价值。

综上所述，MDA、IL-1β、IFN-γ在VD患者血清中表达升高，SOD表达降低，均为VD发病的重要影响因素，且与患者神经功能、预后密切相关，动态监测上述血清指标水平可为临床评估VD患者病情程度及预后提供重要数据参考。