白脂素在2型糖尿病发生及发展中的作用

何桥玲 陈桂兰 陈家琪 张振 孙嘉 陈宏

南方医科大学珠江医院内分泌代谢科，广州 510282

随着经济增长、生活方式改变和人口老龄化，我国2型糖尿病(T2DM)患病率已达10.4%，其中肥胖糖尿病人群的比例增长了2倍[1]。多项研究显示，脂肪的内分泌功能在T2DM的病理生理过程中承担了重要的作用[2-3]。脂肪组织作为一个内分泌器官，目前已发现其分泌多种脂肪细胞因子，参与能量代谢的调节过程，其中脂肪细胞特异性分泌的瘦素、脂联素、网膜素、抵抗素等与糖脂代谢、胰岛素抵抗(IR)等密切相关。

白脂素是Romere等[4]在研究表现为先天性局部脂肪营养不良的新生儿型早衰综合征(neonatal progeroid syndrome，NPS)时首次发现的新型脂肪细胞因子，主要由白色脂肪组织分泌。现有证据发现，白脂素可通过促进肝糖代谢及食欲等升高血糖，影响T2DM的发生、发展[4-5]。

1 白脂素简介

脂肪营养不良以严重IR及完全性或部分性脂肪组织缺失为特征[6]，而NPS的显著特征是极度消瘦和因皮下脂肪层缺失而出现的衰老样容貌[7]。Romere等[4]发现两例NPS患者并未出现高胰岛素血症，且在维持空腹血糖水平正常的情况下，NPS患者的空腹胰岛素水平仅为正常对照组的一半。进一步通过全基因组和外显子测序发现，NPS患者存在编码前肌原纤维蛋白(profibrillin)的FBN1基因的C末端截短突变。正常人体内前肌原纤维蛋白是一个由2 871个氨基酸组成的蛋白质前体，经蛋白酶Furin修饰加工产生肌原纤维蛋白-1和一种含140个氨基酸残基的多肽降解产物，该降解产物被Romere等[4]命名为白脂素。NPS患者发生FBN1基因的杂合突变时，可引起第65和66外显子编码的白脂素水平显著下降。

白脂素在白色脂肪组织中表达最高，且在正常人和小鼠中呈现昼夜节律，摄食时白脂素急剧下降，夜间禁食可导致白脂素水平升高。白脂素可通过血-脑屏障激活下丘脑agouti相关神经肽(AgRP)阳性神经元以促进食欲，是一种可快速诱导的调节血糖的蛋白质激素[5]。而肝脏是白脂素的靶器官，白脂素以剂量依赖性和可饱和方式紧密结合于肝细胞表面，促进肝糖输出，从而升高血糖和胰岛素。

2 白脂素参与T2DM发生的机制

2.1 促进肝糖输出 脂肪组织作为代谢活跃的内分泌器官，通过分泌脂肪细胞因子调节肝、肌肉、脑、胃肠道、心血管等组织器官的能量代谢，影响机体内环境稳态。一项临床研究纳入T2DM与糖耐量正常(NGT)受试者各60名，予以75 g口服葡萄糖耐量试验后，T2DM组空腹和2 h血清白脂素浓度均显著高于NGT组；NGT组血糖和C肽的变化与血清白脂素水平呈负相关，而T2DM组并无此相关性[8]。另一项研究发现,新诊断T2DM患者的白脂素水平高于NGT组，且白脂素与胰岛素分泌指数呈负相关[9]。正常人群循环中白脂素水平呈现昼夜节律，与进食关系密切，可通过促进肝糖输出升高血糖，也受到血糖的负反馈调节。由于第一项研究纳入的T2DM患者并非新诊断T2DM，NGT组口服葡萄糖耐量试验后白脂素水平急速下降，而T2DM组进食刺激作用的弱化可能是因为T2DM进展过程中血清白脂素对葡萄糖波动的应答能力下降，这也进一步导致T2DM的持续高血糖状态。李昊翔等[10]发现，T2DM合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血清白脂素水平高于单纯T2DM患者，且NAFLD的患病率随血清白脂素水平的升高而增加。而NAFLD与糖脂代谢紊乱密切相关，是T2DM和代谢综合征危险因素，提示白脂素与肝脏代谢异常可能存在联系[11]。

最新研究发现，白脂素对血糖的调节作用主要通过促进肝糖输出和刺激食欲两个途径，这与哺乳动物禁食的早期反应是一致的[12-13]。多个研究运用高胰岛素-葡萄糖钳夹试验证实了循环中白脂素的增加可促进肝葡萄糖生成，并进一步通过具有生物活性的重组白脂素离体实验发现，血糖升高与重组白脂素的浓度呈剂量依赖性，证实白脂素作用于肝细胞表面G蛋白耦联受体(GPCR)，通过cAMP-蛋白激酶A(PKA)信号通路，促进肝糖输出[4]。Li等[14]通过体外结合实验发现，嗅觉感受器OLFR734是白脂素受体。Olfr734基因敲除小鼠对白脂素反应迟钝，表现为cAMP减少，肝糖异生能力下降及胰岛素敏感性改善。在饮食诱导肥胖或禁食状态下，白脂素-Olfr734-cAMP-PKA信号通路可促进糖异生基因葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1的表达，从而升高血糖并降低胰岛素敏感性。

2.2 刺激食欲增加 白脂素可通过中枢途径刺激食欲，改善进食以升高血糖。研究发现，NPS患者每日的食物摄入量和总体热量消耗均低于同年龄、性别的正常人群，因而推测NPS相关性消瘦可能是源于白脂素缺乏引起的食欲降低。与野生型小鼠相比，FBN1截断的杂合突变小鼠模型循环白脂素水平下降，食物摄入量和总体热量消耗降低，与NPS患者相似。同等高脂饮食喂养6个月后，FBN1基因突变型小鼠较野生型出现抵御性能量消耗减少，肥胖和糖尿病的风险降低。肥胖小鼠与肥胖人群一样，循环中白脂素水平升高，在注射白脂素抗体后出现食物摄入量和体重的下降[5]。

众所周知，AgRP+神经元是下丘脑弓状核内促进食欲的神经元[15]。NPS小鼠AgRP+神经元的活性较低，补充外源白脂素之后可改善该表型，使NPS小鼠的食物摄入量升高至与野生型同一水平。研究者证实，白脂素可通过血-脑屏障，通过GPCR-cAMP-PKA途径，增加AgRP+神经元兴奋性突触后电位，刺激食欲的产生[12]。同时，白脂素也通过AgRP+神经元等外周的γ-氨基丁酸能神经元，间接使抑制食欲的前阿片促黑激素皮质素原阳性神经元超极化，促进食欲增加。综上，白脂素可通过血-脑屏障介导AgRP+神经元刺激食欲，通过进食行为升高血糖。

2.3 促进炎性反应 T2DM血清急性相反应蛋白如超敏C反应蛋白、纤维蛋白原、纤溶酶原激活抑制物-1以及白细胞介素(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等均升高。而脂肪细胞功能紊乱时分泌的多种炎性因子在IR及T2DM发生、发展过程中起重要作用。T2DM的炎性机制包括外周组织与胰岛组织内的炎性反应，而脂肪组织、肝脏、骨骼肌等亦成为脂肪细胞因子调控血糖和胰岛素的重要靶器官。高脂饮食刺激3T3-L1脂肪细胞中白脂素mRNA的表达；进一步体外实验证明，白脂素导致胰岛素刺激的离体小鼠骨骼肌细胞胰岛素受体底物-1和蛋白激酶B磷酸化受损，并呈剂量依赖性诱导C2C12肌细胞的葡萄糖摄取增加和IR[16]。另外，由于内质网应激及炎性反应会破坏胰岛素信号通路，静脉注射白脂素后发现，小鼠比目鱼肌细胞的炎性标志物如IL-6、磷酸化核因子-κB抑制蛋白、核因子-κB表达升高，同时循环中的TNF-α、人单核细胞趋化蛋白-1和IL-6水平也升高[17-18]。以上结果提示，白脂素可能通过诱导炎性反应，在肥胖所致的胰岛素信号转导通路障碍中起关键作用，而具体机制仍需进一步探索。

2.4 促进IR IR在人群中的迅速增长导致T2DM、肥胖症、代谢综合征及心血管疾病等健康负担加重[19]。一项纳入119名中国儿童的横断面调查显示，IR组儿童血清白脂素水平高于非IR组[20]。另一项临床研究纳入143名受试者，分为正常血糖组(n=52)、糖耐量受损组(n=52)及新诊断T2DM组(n=52)，予以静脉葡萄糖耐量试验，结果显示，糖耐量受损组和新诊断T2DM组空腹白脂素水平较正常血糖组明显升高，白脂素水平与腰围、空腹血糖、2 h血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯和稳态模型评估-胰岛素抵抗指数呈正相关[9]。而白脂素与反映第一时相胰岛素的相关指标如胰岛素分泌曲线下面积、急性胰岛素反应及稳态模型评估-胰岛素分泌指数等呈负相关。白脂素对胰岛β细胞分泌胰岛素的影响与其糖调节作用不一致，可能是由于T2DM或者糖耐量受损患者胰岛素分泌时相异常，但目前尚无证据表明白脂素直接影响胰岛素第一时相的分泌。而结合前期研究推测，白脂素直接作用于肝脏，促进肝糖输出，进而促进胰岛素分泌，最终可能导致高胰岛素血症和IR。

3 白脂素与糖尿病血管病变

糖尿病伴大血管病的病理生理基础是动脉粥样硬化性血管性病变，且T2DM患者多数死于大血管疾病[21]。脂肪细胞因子不仅参与糖脂代谢、IR及炎性反应的病理生理过程，也在糖尿病大血管病变的发生、发展中起重要作用。既往研究表明，经典脂肪因子脂联素、网膜素等具有改善IR及抗动脉粥样硬化等益处；而瘦素、chemerin及炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-6等则可促进IR、动脉粥样硬化的发生[22]。研究发现，NPS小鼠在接受高脂饮食喂养后血清瘦素水平较野生型小鼠显著下降，提示NPS小鼠白脂素水平降低可能对高脂饮食所致的肥胖和糖尿病有一定的保护作用。糖脂代谢异常是导致动脉粥样硬化和心脑血管疾病的重要危险因素，除了评估血糖、血脂水平稳定性，血浆动脉粥样硬化指数(AIP)作为反映低密度脂蛋白颗粒直径的间接指标，也可用于评估预测心脑血管病的危险性[23]。一项研究发现，T2DM合并NAFLD患者血清白脂素浓度与AIP呈正相关，提示白脂素可能参与糖尿病大血管病变的发生、发展[10]。然而，徐佰达等[24]对281 例行冠状动脉造影术检查的患者进行研究，分析其血浆白脂素水平与冠心病的关系，结果发现，急性冠脉综合征组和稳定型心绞痛组的高密度脂蛋白-胆固醇和白脂素水平均显著低于正常对照组，且急性冠脉综合征组白脂素水平显著低于稳定型心绞痛组；而急性冠脉综合征组和稳定型心绞痛组中糖尿病患病率、糖化血红蛋白、C反应蛋白水平高于正常对照组。进一步回归分析表明，血浆白脂素水平冠心病呈负相关。陈莎等[25]为了探讨白脂素在高糖性心脏微血管内皮细胞损伤中的作用，建立T2DM小鼠模型,分为T2DM组和T2DM+白脂素组(每日腹腔注射白脂素1次)，干预两周后与NGT小鼠比较，发现白脂素可能通过抑制心脏微血管内皮的氧化应激反应，减轻糖尿病心脏微血管内皮损伤。综上，白脂素可能参与糖尿病大血管病变的发生、发展，但目前尚无具体的分子机制研究证实白脂素如何影响T2DM伴有大血管病变的疾病进程。

综上所述，多项研究表明，T2DM、肥胖症及多囊卵巢综合征患者白脂素水平较正常对照组升高，提示白脂素可能参与多种代谢性疾病的发生、发展[8, 26-28]。而IR作为这些代谢性疾病的共有特征及发展阶段，在白脂素的作用下可逐渐加剧这一进程，并增加T2DM的患病风险。现有证据显示，白脂素对T2DM的影响主要是通过促进肝糖输出、通过血-脑屏障增加食欲以及诱导炎性反应导致高血糖和高胰岛素血症。此外，白脂素可能参与动脉粥样硬化和糖尿病心脏微血管内皮损伤的发展，但尚需更多临床数据及具体机制研究解释其间的关联。总之，白脂素的发现可能为T2DM提供新的诊治方向。