注意新冠肺炎患者出现肝损伤

文·李秀英 博士（西南医科大学药学院）

2020年1月30日世界著名医学杂志《柳叶刀》在线发表了来自武汉的99例新冠肺炎患者的回顾性的临床研究数据，作者分析了新冠肺炎患者的临床特点。在99例患者中有43例患者出现了不同程度的肝功能生化试验异常，其中1例表现为血清转氨酶显著升高（ALT 7590 U/L, AST 1445 U/L）。在75例患者中观察到血清乳酸脱氢酶的升高，13例观察到血清肌酸激酶的升高。文章没有进一步分析这些酶学异常是否是新冠病毒感染本身引起还是所用药物引起的肝损伤，也没有描述这些患者是否有脂肪性肝病、病毒性肝炎等基础肝脏疾病。2020年2月3日上海复旦大学生物医学研究院蓝斐，樊嘉等教授在bioRxiv在线发文提出：应在住院期间和治愈后不久对新冠肺炎患者进行肝功能异常的观察和护理。最新发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中，也强调，“要注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能侵害等不良反应”。

冠状病毒（2019-nCoV）感染属于免疫发病机理，是过激的免疫反应制造的大量自由基引起的器官损伤。免疫反应强弱决定患者临床症状的轻重。新冠病毒引起的炎性细胞因子风暴综合征是一种危及生命的疾病，促炎细胞因子中的肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-18（IL-18）可导致肝脏、肌肉、心脏和肾脏等多器官损伤。肝脏是个化工厂，是解毒中心、免疫中心，代谢中心，疾病过程中出现肝脏损伤并不奇怪；同时新冠肺炎患者治疗过程中需要应用许多中、西药物，尤其是一些新的抗病毒药物，对其毒副作用还不十分了解，所以在新冠肺炎患者治疗过程中抓住主要矛盾的同时关注肝脏、保护肝脏，尤其是有肝脏基础疾病（病毒性肝炎、脂肪性肝病等）的患者，十分重要。

肝脏损伤的共同病理基础是炎症，肝脏炎症不仅见于几乎所有原因所致肝病,而且常常贯穿病程始终。炎症反应是机体抵抗外界损伤因子所发生的防御性反应，是由多种细胞、细胞因子参与的复杂反应。炎症反应是一个多因素、多细胞、多通路、多层次、进行性的复杂病理生理反应。目前认为，炎症反应通路可概括为诱导物→感受细胞→炎症介质→靶组织四个步骤。减轻炎症反应对新冠肺炎患者应该是有益的，肾上腺皮质激素的应用就是这个目的，但皮质激素有许多不良反应，只能选择性应用。

由李兰娟院士主持的“肝脏炎症及其防治专家共识”中推荐意见5：抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的一部分，不能取代抗病毒等病因治疗；反之，抗病毒等病因治疗在病因控制前（部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治疗；推荐意见6：对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗。对于缺乏有效病因治疗或暂不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗；推荐意见8：抗炎保肝药物的药理作用存在差异，各有特点，值得进一步研究。应结合各种病因肝脏炎症的特点和不同药物的功能特性进行适当选择。

专家共识指出：甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多烯磷脂酰胆碱及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标。

目前对新冠状病毒没有特效药。武汉金银潭医院启动抗艾滋病药物洛匹那韦和利托那韦治疗2019-nCoV的临床试验；利巴韦林原在丙型肝炎中常规应用，现这些药物作为推荐药物被国家卫健委列在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》抗病毒用药一栏中，是个无奈的选择。瑞德西韦（Remdesivir）治疗2019-nCoV 成新的热议话题。实际上瑞德西韦尚未获得任何国家/地区的批准，对MERS（中东呼吸综合症）和SARS（急性呼吸窘迫综合征）的研究也尚在临床前阶段，体内外实验研究表明有效。MERS和SARS病毒结构与2019-nCoV有相似之处，瑞德西韦用于美国患者2019-nCoV的治疗属于“同情用药”方式，大规模临床使用还需要更加严谨的临床试验来验证。研发抗病毒药就太难了，远水救不了近火。只能在现有的抗病毒药物中选择。

根据文献报道，水飞蓟宾具有抗病毒作用。2013年在对甲型流感病毒(IAV)的研究中发现，水飞蓟宾衍生物可以抑制IAV感染。2011年报道水飞蓟宾具有抗 DNA病毒单纯疱疹1型DNA和RNA病毒副流感（3型）RNA的活性。国内外研究还发现，水飞蓟宾可以抑制丙型肝炎病毒和JFH1复制，进一步通过对HCV整个生命周期的研究发现，可以阻止3种病毒假质粒（HC V-pp，VSV-pp，ML V-pp）进入肝细胞，抑制HCV-pp在脂质中的侵入，同时可以阻止病毒在细胞与细胞间的传播。

水飞蓟宾是抗自由基的代表达药物，又有抗炎保肝作用，对炎症控制，缓解临床症状可起到有益作用，水飞蓟宾有无抗冠状病毒作用，可作进一步验证。